本发明专利技术公开了一种单克隆抗体5C1及其相关抗体。该5C1抗体结合到位于α突触核蛋白残基118～126内的表位。本发明专利技术的抗体可以用于，例如，治疗和/或诊断α突触核蛋白，尤其是α突触核蛋白聚集相关的紊乱。这些紊乱包括路易体病，例如，帕金森氏病，弥漫性路易体病(DLBD)、阿尔茨海默病路易体变异型(LBV)，综合阿尔茨海默病和帕金森氏病，单纯性自主神经衰竭和多系统萎缩(MSA)。
【技术实现步骤摘要】
识别α-突触核蛋白的抗体分案申请说明本申请为申请日：2013年10月08日，申请号：201380052445.8，专利技术名称：识别α-突触核蛋白的抗体的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用根据美国法典第35篇第119条的规定，本申请要求于2012年10月8日递交的美国专利申请No.61/711,204、于2012年10月26日递交的美国专利申请No.61/719,281、于2013年6月27日递交的美国专利申请No.61/840,432以及于2013年8月30日递交的美国专利申请No.61/872,366的优先权，出于所有目的，以上四个专利申请的全部内容以引用的方式并入本申请中。序列表本文附有包括SEQIDNOs:1～40的序列表，该序列表的所有内容以引用的方式并入本文。该序列表为ASCII格式，由_______产生，命名为_______.txt，共有_______字节。
技术介绍
突触核蛋白病，也被称为路易体病(Lewybodydiseases，LBDs)，其特征是多巴胺能神经系统退化，行动改变，认知障碍以及路易小体(Lewybodies，LBs)和/或路易神经突(Lewyneurites)形成(参考McKeithetal.，Neurology(1996)47:1113-24)。突触核蛋白病包括帕金森氏病(包括特发性帕金森氏病)，弥漫性路易体病(DLBD，也被称为路易体痴呆(DLB))、阿尔茨海默病路易体变异型、综合阿尔茨海默病和帕金森氏病、单纯性自主神经衰竭和多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA，例如，橄榄桥脑小脑萎缩、纹状体黑质变性和Shy-Drager综合征)。在疾病的前驱阶段(例如，症状前阶段，亚临床阶段，临床前阶段或运动前期(premotorperiod)，一些非运动(nonmotor)信号和症状被认为是突触核蛋白病的预兆。这样的早期信号包括，例如，REM睡眠行为紊乱(RBD)、嗅觉丧失以及便秘(参考Mahowaldetal.,Neurology(2010)75:488-489)。在老年群体中，路易体病仍然是运动障碍和认知退化的普遍原因(参考Galaskoetal.,Arch.Neurol.(1994)51:888-95)。α-突触核蛋白是包括β和γ-突触核蛋白和synoretin(突触核蛋白新家族成员)在内的大蛋白家族的一部分。α-突触核蛋白在与突触相关的正常状态下表达，被认为在神经可塑性、学习和记忆中起到关键作用。几项研究已经暗示α-突触核蛋白在帕金森氏病发病机理中起到关键作用。在发病状态下，该蛋白能够聚集，形成不可溶性的原纤维。例如，突触核蛋白在LBs中聚集(参考Spillantinietal.，Nature(1997)388:839-40；Takedaetal.，J.Pathol.(1998)152:367-72；Wakabayashietal.，Neurosci.Lett.(1997)239:45-8)。α-突触核蛋白基因的突变与帕金森氏病罕见的家族形式共分离(co-segregate)(参见Krugeretal.，NatureGen.(1998)18:106-8；Polymeropoulos，etal.，Science(1997)276:2045-7)。α-突触核蛋白在转基因小鼠(Masliahetal.，Science(2000)287:1265-9)和果蝇(参见Feanyetal.，Nature(2000)404:394-8)中的过度表达模拟了路易体病病理学的几个方面。此外，已有研究显示可溶性的突触核蛋白低聚体可能毒害神经(参见Conwayetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97:571–576；Vollesetal.，J.Biochemistry(2003)42:7871–7878)。在多个物种和动物模型(如人类、小鼠和果蝇)中具有相似形态和神经病变的α-突触核蛋白的聚集表明该分子在路易体病的发病中起了作用。
技术实现思路
本专利技术提供一种具有单克隆抗体5C1由Kabat定义的3个轻链CDRs和由Kabat定义3个重链CDRs的单克隆抗体，除CDRH2之外的每个CDR具有高达4个缺失、插入或替代，CDRH2具有高达6个缺失、插入或替代。5C1是一种小鼠抗体，其特征是重链可变区具有包括SEQIDNO:9的氨基酸序列，轻链可变区具有包括SEQIDNO:24的氨基酸序列。可选地，所述抗体具有单克隆抗体5C1由Kabat定义的3个轻链CDRs和由Kabat定义3个重链CDRs。可选地，所述单克隆抗体是单克隆抗体5C1的人源化抗体、嵌合抗体或饰面(veneered)抗体。可选地，所述抗体是Fab片段或单链Fv。可选地，所述抗体具有人类IgG2同种型或IgG4同种型。本专利技术提供一种包括成熟重链可变区和成熟轻链可变区的抗体，所述成熟重链可变区具有与H4(SEQIDNO:17)具有至少90％的同一性的氨基酸序列，所述成熟轻链可变区具有与L3(SEQIDNO:31)具有至少90％的同一性的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合人类α-突触核蛋白。某些此类抗体包括SEQIDNO:9的3个KabatCDRs和SEQIDNO:24的3个KabatCDRs。在某些抗体中，H11,H27,H30,H48,H73位中的至少一个分别被L,Y,T,I,K占据，且L12和L14位中的至少一个被S占据。在某些抗体中，H11,H27,H30,H48,H73位中的至少一个分别被L,Y,T,I,K占据，且L12和L14均被S占据。在某些抗体中，H67,H69,H91,H94位中的至少一个分别被A,L,F,S占据。在某些抗体中，H67,H69,H94位分别被A,L,S占据。在某些抗体中，H94位被S占据。在某些抗体中，L2,L45,L49,L87位中的至少一个分别被V,K,N,F占据。在某些抗体中，L2,L49,L87位分别被V,N,F占据。某些抗体包括氨基酸序列与H4(SEQIDNO:17)具有至少95％同一性的成熟重链可变区和氨基酸序列与L3(SEQIDNO:31)具有至少95％同一性的成熟轻链可变区。在某些抗体中，成熟重链可变区和成熟轻链可变区的CDRs与H4和L3(分别为SEQIDNOS:17和31)的所有差异均位于H60～H65位。某些抗体包括具有如H4(SEQIDNO:17)所示的氨基酸序列的成熟重链可变区和具有如L3(SEQIDNO:31)所示的氨基酸序列的成熟轻链可变区。某些抗体包括具有如H5(SEQIDNO:18)所示的氨基酸序列的成熟重链可变区和具有如L3(SEQIDNO:31)所示的氨基酸序列的成熟轻链可变区。在任一上述抗体中，所述抗体在恒定区可能具有至少一个突变。任选地，所述突变通过恒定区降低了补体结合或活性。可选地，所述抗体在EU编号的241,264,265,270,296,297,322,329,331位的一个或多个发生突变。在任一上述抗体中，所述成熟重链可变区可以融合到重链恒定区域，所述成熟轻链恒定区域可以融合到轻链恒定区域。在任一上述抗体中，所述重链恒定区域可以是天然人类恒定区域的突变形式，相对于天然人类恒定区域，其与Fcγ受本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的单克隆单体，所述单克隆抗体结合到由SEQ ID NO:1的残基120～124组成的表位。
【技术特征摘要】
2012.10.08 US 61/711,204;2012.10.26 US 61/719,281;1.一种分离的单克隆单体，所述单克隆抗体结合到由SEQIDNO:1的残基120～124组成的表位。2.如权利要求1所述的抗体，所述抗体是嵌合、饰面、人源化或人类抗体。3.一种结合到人类α-突触核蛋白的抗体，所述抗体包括成熟轻链可变区和成熟重链可变区，所述成熟轻链可变区包括SEQIDNOs:25-27的由Kabat定义的3个轻链CDRs，所述成熟重链可变区包括SEQIDNOs:10-12的由Kabat定义的3个重链CDRs。4.如权利要求3所述的抗体，所述抗体是小鼠抗体或其嵌合、饰面或人源化形式。5.如前述任一项权利要求所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。6.如前述任一项权利要求所述的抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。7.如前述任一项权利要求所述的抗体，其中所述抗体是饰面抗体。8.一种抗体，其包括成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与H4(SEQIDNO:17)具有至少90％的同一性的氨基酸序列，且所述成熟轻链可变区具有与L3(SEQIDNO:31)具有至少90％的同一性的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合人类α-突触核蛋白。9.如权利要求8所述的抗体，其包括SEQIDNOs:10-12的3个KabatCDRs和SEQIDNOs:25-27的3个KabatCDRs。10.如权利要求9所述的抗体，其H11、H27、H30、H48、H73和H94位点分别被L、Y、T、I、K和S占据，且L2、L12、L14、L49和L87位点分别被V、S、S、N和F占据。11.如权利要求10所述的抗体，其H67和H69位点分别被A和L占据。12.如权利要求8～11任一项所述的抗体，其包括成熟重链可变区和成熟轻链可变区，所述成熟重链可变区具有与H4(SEQIDNO:17)具有至少95％的同一性的氨基酸序列，且所述成熟轻链可变区具有与L3(SEQIDN...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗宾·巴伯尔，凯特多拉·盖姆斯蒂尔，塔洛陈·S·尼扎，
申请(专利权)人：普罗典娜生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE
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