一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，具体包括以下步骤：S1、9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素的合成：麦迪霉素与乙酰氯在酰化催化剂三丁基膦作用下反应合成了9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素；S2、醋酸麦迪霉素的合成：步骤S1制备的9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素在乙醇中醇解得到醋酸麦迪霉素；以麦迪霉素、乙酰氯为原料,三丁基膦为催化剂,吡啶为缚酸剂,在较低温度下合成了9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素，反应过程中没有发生分子内异构化和过度酰化的现象，接着经醇解得到了高纯度高收率的醋酸麦迪霉素。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法
本专利技术属于制药
，具体涉及一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法。
技术介绍
醋酸麦迪霉素(Midecamycinacetate,MA),又称9,3”一二乙酰麦迪霉素,是一种新的半合成大环内酯类抗生素,由日本明治制果株式会研制开发,85年在日本上市,其质量控制标准收入日本抗生物质医药品基准解说86年和90年版。由于MA具有非常优良的临床疗效,又没有大环内酯类药物所特有的苦味,所以特别受到儿童的欢迎。国产麦迪霉素(麦白霉素)有2个生产菌株,一株为1974年从广东分离到的生米加链霉菌1748,另一株是于同年在四川土壤中分离到的生米加链霉菌变种74-10204,这两个菌株各自发酵培养产生的抗生素经理化分析认为其主要成分与国外报道的麦迪霉素相同,曾定名为麦迪霉素。后经等分析发现,国产麦迪霉素和日本麦迪霉素有所不同,于1990年9月1日更名为麦白霉素；采用生物法制备的麦白霉素活性虽与麦迪霉素相差不大，但是生物法制备的麦白霉素产率低，杂质较多，分离较困难，且药品中的杂质成分会影响药物的安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，制备方法简单高效，适宜大规模的工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，具体包括以下步骤：S1、9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素的合成：麦迪霉素与乙酰氯在酰化催化剂三丁基膦作用下反应合成了9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素；S2、醋酸麦迪霉素的合成：步骤S1制备的9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素在乙醇中醇解得到醋酸麦迪霉素。进一步，所述的9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素的合成具体为：在装有电动搅拌器、温度计和无水氯化钙干燥管的三口瓶中加入无水乙醇600mL,1mol麦迪霉素,5mol吡啶,0.05mol三丁基膦,冰浴冷至5℃后,加入2mol乙酰氯,保温搅拌反应4h，然后加热至75℃,回流搅拌7h，用适量水洗至酯层pH为6.0-6.8,减压蒸出乙醇,得9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素。进一步，所述的醋酸麦迪霉素的合成具体为：在装有电动搅拌器、温度计的三口瓶中加入75％乙醇300mL，0.1mol9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素，回流搅拌反应7h，反应结束后，经纯化干燥得到醋酸麦迪霉素。进一步，所述的纯化干燥具体为：反应结束后，反应液减压回收溶剂至干，冰浴下,缓慢加入20％的磷酸二氢铵缓冲液至物料全溶，活性炭脱色,过滤,滤液用0.1mol/ml的NaOH调pH值至9.0-9.4间,析出白色结晶，过滤，滤饼用水洗涤,干燥,得醋酸麦迪霉素。本专利技术的有益效果：本专利技术以麦迪霉素、乙酰氯为原料,三丁基膦为催化剂,吡啶为缚酸剂,在较低温度下合成了9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素，反应过程中没有发生分子内异构化和过度酰化的现象，接着经醇解得到了高纯度高收率的醋酸麦迪霉素；三丁基膦是一种新高效酰化催化剂，可使得高位阻的酚、醇实现快速酰基化，三丁基膦的催化反应速度高于4-二甲胺基吡啶，缩短了反应时间，同时三丁基膦价格便宜，毒性小，适宜大规模的工业化生产。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法示意图。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1如图1所示，一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法,具体包括以下步骤：S1、9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素的合成在装有电动搅拌器、温度计和无水氯化钙干燥管的三口瓶中加入无水乙醇600mL,1mol麦迪霉素,5mol吡啶,0.05mol三丁基膦,冰浴冷至5℃后,加入2mol乙酰氯,保温搅拌反应4h，然后加热至75℃,回流搅拌7h.用适量水洗至酯层pH为6.0-6.8,减压蒸出乙醇,得9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素，收率为99.1％；S2、醋酸麦迪霉素的合成在装有电动搅拌器、温度计的三口瓶中加入75％乙醇300mL，0.1mol9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素，回流搅拌反应7h，减压回收溶剂至干，冰浴下,缓慢加入20％的磷酸二氢铵缓冲液至物料全溶，活性炭脱色,过滤,滤液用0.1mol/ml的NaOH调pH值至9.0-9.4间,析出白色结晶，过滤，滤饼用水洗涤,干燥,得醋酸麦迪霉素,经高效液相色谱检测纯度为99.7％；收率:95.8％；熔点为220℃，IR(cm-1):3515,2988,1732,1711,1360,1250,1161,1065；1HNMR(CDCl3,500MHz):δ2.03(6H,s；-OCOCH3),2.34(6H,s；-NMe2),3.65(3H,s；-OCH3),9.71(1H,s；-CHO)。以上内容仅仅是对本专利技术的构思所作的举例和说明，所属本
的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离专利技术的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：S1、9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素的合成：麦迪霉素与乙酰氯在酰化催化剂三丁基膦作用下反应合成了9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素；S2、醋酸麦迪霉素的合成：步骤S1制备的9,2′,3″‑三乙酰麦迪霉素在乙醇中醇解得到醋酸麦迪霉素。

【技术特征摘要】
1.一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：S1、9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素的合成：麦迪霉素与乙酰氯在酰化催化剂三丁基膦作用下反应合成了9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素；S2、醋酸麦迪霉素的合成：步骤S1制备的9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素在乙醇中醇解得到醋酸麦迪霉素。2.根据权利要求1所述的一种醋酸麦迪霉素的高效合成方法，其特征在于：所述的9,2′,3″-三乙酰麦迪霉素的合成具体为：在装有电动搅拌器、温度计和无水氯化钙干燥管的三口瓶中加入无水乙醇600mL,1mol麦迪霉素,5mol吡啶,0.05mol三丁基膦,冰浴冷至5℃后,加入2mol乙酰氯,保温搅拌反应4h，然后加热至75℃,回流搅拌7h，用适量水洗至酯层...

【专利技术属性】
技术研发人员：马建号，徐志清，张荣春，
申请(专利权)人：千辉药业安徽有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34