本发明专利技术公开一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，所述阿米卡星合成液主要包括以下组分：K29、卡那霉素A和阿米卡星；所述回收卡那霉素A的方法包括：1)将所述阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别得到卡那霉素A、阿米卡星及K29；2)将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A；3)合并步骤1)和步骤2)得到的卡那霉素A。本发明专利技术不仅可从阿米卡星合成液中直接回收部分卡那霉素A；还可通过其他回收组分，进行简单合成步骤回收另一部分卡那霉素A，能够大幅度降低成本，减少反应废液，及减少对环境的污染；同时，本发明专利技术的卡那霉素A的合成反应条件温和，产物易于分离纯化，无特殊设备要求。
【技术实现步骤摘要】
一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法。
技术介绍
氨基糖式类抗生素(Aminoglycosideantibiotics)具有氨基糖与氨基环醇结构，并由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，用于治疗多种细菌感染。阿米卡星通过与细菌30S亚基结合，阻断细菌蛋白质表达合成从而阻止细菌伸长达到抗菌作用。自从硫酸阿米卡星上市之后，由于其疗效确切而被广泛引用，主要用于治疗严重的多药物耐药的革兰氏阴性菌如绿脓杆菌、肠杆菌等。阿米卡星的合成方法于1972年由Yagisawa在Antibiotics杂志上公开,其结构式如式II示：阿米卡星有多种合成方法，美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开一种阿米卡星合成方法：采用两种试剂保护氨基，该保护方法选择性偏低；并且反应涉及醋酸锌、三氟甲基醋酸乙酯等贵重试剂，成本较高；脱保护采用氢化还原法，容易造成侧链断裂等影响。专利公开号为CN104844500A的中国专利技术专利公开一种无溶剂一锅熔融法制备硫酸卡那霉素的方法，收率达到74％。国内众多制药企业和研发部门纷纷寻求工艺改进，相继提出了许多新的合成方法。现有的阿米卡星采用合成方法如下：利用硅烷化试剂来保护卡那霉素A上的羟基和氨基，并与活性酯反应制得产物。其合成路线如反应方程式III所示：其中，R＝MeSi-NH-SiMe。上述合成路线中，用六甲基二硅胺(HMDS)保护卡那霉素A上氨基及羟基，生成卡那霉素A硅烷化物；二叔丁基二碳酸酯((BOC)2O)与γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)反应生成保护的氨基丁酸，然后与二硫化二苯并噻唑(DM)在有机碱作催化剂的条件下，与吸水剂三苯基膦或亚磷酸酯类进行缩合反应，得到活性酯；将活性酯与卡那霉素A硅烷化物低温缩合制备1-N位带有活性酯基团的卡那霉素硅烷化物，酸化去除硅烷保护基；经树脂交换柱纯化分离，得到阿米卡星粗品，反应收率为50～65％。在上述反应过程中，第二步骤为酰化反应步骤，第三步骤为酸化处理步骤。经酸化处理后反应液经HPLC检测，反应液组分包括：约45％阿米卡星，20％以上卡那霉素A、15％以上K29及其他物质，反应总体收率反应收率为60％左右，后续再经经阳离子树脂纯化、酸化重结晶，得到成品硫酸阿米卡星，总体收率不达40％。上述经酸化处理的反应液中含有大量K29和未参与反应的卡那霉素A，若未进行回收，不仅增加废液处理的负担，且对环境造成污染。
技术实现思路
为此，本专利技术提供一种可实现循环利用，降低生产成本，减少废液排放的从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法。为实现上述目的，专利技术人提供了如下的技术方案：一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，所述阿米卡星合成液包括以下百分含量的组分：所述回收卡那霉素A的方法包括以下步骤：1)将所述阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别得到卡那霉素A、阿米卡星及K29；2)将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A；3)合并步骤1)和步骤2)得到的卡那霉素A；所述的K29分子式如I所示；本专利技术先采用大孔阳离子交换树脂对所述阿米卡星合成液进行纯化，从而将阿米卡星合成液中的阿米卡星组分、卡那霉素A及K29组分进行分离，这样不仅可得到阿米卡星粗品，还可回收K29组分和部分卡那霉素A组分。然后再利用回收的K29组分与碱进行水解，从而合成卡那霉素A，这样不仅可实现K29组分的回收利用，而且还可实现阿米卡星原料卡那霉素A的制备生产，从而节约生产成本，减少废液排放，降低环境污染。优选的，所述步骤2)中将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A，其反应式如式II所示，具体包括以下步骤：A)在反应容器中加入步骤1)得到的K29、碱和溶剂，搅拌溶解后在温度20-100℃下继续反应5～20小时，生成含有卡那霉素A的反应液；所述K29与碱的摩尔量比为1:0.5～2；B)反应完毕，用稀酸调节反应液pH值至6～7.2；所述稀酸的浓度为5～30％；C)将步骤B)调节pH值之后的反应液进行减压蒸馏除去部分溶剂得到卡那霉素A浓缩液；所述卡那霉素A浓缩液中卡那霉素A的质量分数为15～35％；D)将步骤C)得到的卡那霉素A浓缩液用大孔阳离子交换树脂纯化得到卡那霉素A。步骤2)采用上述具体制备方法，工艺流程简单，无需苛刻的制备设备，操作方便，可实现对K29组分的回收利用。所述步骤A)的溶剂为以下中一种或两种以上任意比例混合：纯化水、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈。优选的，所述步骤A)的溶剂为以下一种或两种以上溶剂任意比例混合：纯化水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃或乙腈。上述溶剂极性较大，能与其他投入组分互溶。优选的，所述步骤A)在温度65-82℃下搅拌反应10～15个小时。所述步骤A)加入的碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：二乙胺、三乙胺、三丁胺或吡啶。优选的，所述步骤A)所用碱可以是无机碱，所述无机碱为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。更优选的，所述步骤A)所用无机碱为氨水。氨水简单易得，便于处理。所述步骤B)中的稀酸为无机酸或有机酸，所述无机酸为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸氢钠或磷酸氢钠，所述有机酸为下列中的一种或两种以上任意比例的混合：甲酸、乙酸、顺丁烯二酸或琥珀酸。优选的，所述步骤B)用的稀酸为无机酸，无机酸为下列中的一种或两种任意比例的混合：硫酸或盐酸。硫酸或盐酸为常用酸，便于调节溶度。本专利技术的有益效果为：1)提供一种高效率回收卡那霉素A的方法，不仅可从阿米卡星合成液中直接回收部分卡那霉素A；还可通过其他回收组分，进行简单合成步骤回收另一部分卡那霉素A，能够大幅度降低成本，减少反应废液，及减少对环境的污染。2)卡那霉素A的合成反应条件温和，产物易于分离纯化，无特殊设备要求。3)所用纯化方法为大孔阳离子交换树脂纯化，大孔阳离子交换树脂可以不断重复利用，进一步降低生产成本。具体实施方式为详细说明技术方案的
技术实现思路
、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。实施例1：活性酯的制备方法(实验方法借鉴专利号申请号为201810801910.8，专利名称为《一种阿米卡星及其中间体活性酯制备方法》的专利技术专利)1)称取47.6g(0.4mol)γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)、87.2g(0.4mol)二叔丁基二碳酸酯(BOC)2O、80.8g(0.8mol)碱催化剂三乙胺加入到装有2000ml丙酮溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌反应2小时得含叔丁氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液(简称化合物I反应液),放置待用。2)量取2000ml的正己烷中加入步骤1)得到的化合物I反应液及133g(0.4mol)二硫化二苯并噻唑(DM),充分搅拌溶解；反应液温度控制在5～10℃，缓慢滴加60ml(0.74mol)吡啶、10ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，所述阿米卡星合成液包括以下百分含量的组分：K29 15％～20％；卡那霉素A 20％‑25％；阿米卡星 42％‑48％；余量为杂质；其特征在于：所述回收卡那霉素A的方法包括以下步骤：1)将所述阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别得到卡那霉素A、阿米卡星及K29；2)将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A；3)合并步骤1)和步骤2)得到的卡那霉素A；所述的K29分子式如I所示；
【技术特征摘要】
1.一种从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，所述阿米卡星合成液包括以下百分含量的组分：K2915％～20％；卡那霉素A20％-25％；阿米卡星42％-48％；余量为杂质；其特征在于：所述回收卡那霉素A的方法包括以下步骤：1)将所述阿米卡星合成液经大孔阳离子交换树脂纯化，分别得到卡那霉素A、阿米卡星及K29；2)将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A；3)合并步骤1)和步骤2)得到的卡那霉素A；所述的K29分子式如I所示；2.根据权利要求1所述的从阿米卡星合成液中回收卡那霉素A的方法，其特征在于：所述步骤2)中将步骤1)纯化得到的K29与碱进行水解，得到卡那霉素A，其反应式如式II所示，具体包括以下步骤：式II；A)在反应容器中加入步骤1)得到的K29、碱和溶剂，搅拌溶解后在温度20-100℃下继续搅拌反应5～20小时，生成含有卡那霉素A的反应液；所述K29与碱的摩尔量比为1:0.5～2；B)反应完毕，用稀酸调节反应液pH值至6.0～7.2；所述稀酸的浓度为5～30％；C)将步骤B)调节pH值之后的反应液进行减压蒸馏除去部分溶剂得到卡那霉素A浓缩液；所述卡那霉素A浓缩液中卡那霉素A的质量分数为15～35％；D)将步骤C)得到...
【专利技术属性】
技术研发人员：张茂华，蒋永飞，苏专专，倪行辉，孙万树，詹立都，
申请(专利权)人：福建康鸿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。