一种头孢妥仑匹酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢妥仑匹酯的合成方法，D‑7ACA与氧化试剂反应，得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；4‑甲基噻唑‑5‑甲醇和NaI在少量硫酸催化下发生碘代后，再加入三苯基膦反应，得到化合物3；化合物3加入到化合物2的料液中反应，浓缩后加甲醇和少量浓盐酸脱保护后结晶得到头孢妥仑母核；7‑ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，结晶得到头孢妥仑钠湿品；头孢妥仑钠湿品在相转移催化剂存在下，加入特戊酸碘甲酯反应，结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。本发明专利技术方法中合成化合物1、头孢妥仑钠和头孢妥仑匹酯制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；该合成方法步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产头孢妥仑匹酯。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢妥仑匹酯的合成方法
本专利技术涉及一种头孢妥仑匹酯的合成方法，属于化学药物合成

技术介绍
头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)，为第三代口服头孢菌素，是由日本明治制果珠式会社首创。1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克。研究表明，头孢妥仑匹酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌五大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)化学名为2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其分子式为C25H28N6O7S3，分子量为620.73，结构式如下：目前头孢妥仑匹酯的主要制备方法有：美国专利文件US20060173175A1公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，以GCLE为起始原料，在碘化钠和三苯基膦存在的条件下，用碱调pH，分层，接触反应后，与4-甲基-5-噻唑甲醛反应，得到的产物脱保护后与AE活性酯反应，得到头孢妥仑酸，头孢妥仑酸与特戊酸碘甲酯反应得到头孢妥仑匹酯。类似的专利如中国专利CN201310698834.X，CN201610082151.5。但是，该方法制备的头孢妥仑匹酯收率偏低，而且以GCLE为起始原料制备的头孢妥仑匹酯成本较高。中国专利文件CN201610080402.6公开了一种头孢妥仑的合成方法，以7-ATCA为起始原料，在TMEDA和磷酸钠存在下，7-ATCA与MAEM在THF中接触反应，然后加入TEA和特戊酸碘甲酯反应，结晶得到头孢妥仑匹酯。类似的专利有CN201510567751.6。但是，该方法合成过程中使用了混合有机碱，环保压力较大，而且以中间体7-ATCA做为起始原料，在生产上存在一定的局限性。中国专利文件CN201711429569.X公开了一种孢妥仑匹酯的制备方法，以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、wittig反应，生成头孢妥仑母核7-ATCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe3催化下与头孢妥仑母核7-ATCA的反应产物在相转移催化剂和吸附剂作用下与特戊酸碘甲酯反应，并脱氨基保护得到头孢妥仑匹酯。但是，该方法制备头孢妥仑匹酯的方法操作比较复杂，收率偏低，合成过程中采用混合溶剂，回收困难，环保压力较大。因此，寻找一种适于工业化生产的头孢妥仑匹酯的制备方法，成为本领域亟待解决的技术问题。为此，提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种适合规模化工业生产的头孢妥仑匹酯的制备方法。该方法以水为溶剂，温度0～20℃下将D-7ACA加碱溶解，加入适量的助催化剂，在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，反应完成后，加酸调PH至3～4，结晶得到化合物1；化合物1在二氯甲烷中0～20℃经硅烷化保护后得到化合物2的料液；二氯甲烷中加入4-甲基噻唑-5-甲醇和NaI，在少量硫酸催化下发生碘代后，用三乙胺调节PH至8～9再加入三苯基膦反应，得到化合物3料液；温度0～10℃，将化合物3的料液加入到化合物2的料液中反应，反应完毕，浓缩后加入甲醇和少量浓盐酸脱保护后结晶，得到头孢妥仑母核7-ATCA；以二氯甲烷作溶剂，少量水做催化剂，7-ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，后处理得到头孢妥仑三乙胺盐水溶液，加入氯化钠固体结晶得到头孢妥仑钠湿品；以二氯甲烷和水做溶剂，加入头孢妥仑钠湿品，在相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，加入特戊酸碘甲酯，反应温度0～20℃，反应完毕，分层，有机相浓缩后加水结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。本专利技术方法中合成化合物1、头孢妥仑钠和头孢妥仑匹酯制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；该合成方法步骤操作简便，产品收率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产头孢妥仑匹酯。术语说明：如无特别说明，本专利技术中所提到D-7ACA、7-ATCA、化合物1、化合物2、化合物3均特指术语说明中相对应的化合物，具有相同的指代关系。羟甲基-7-氨基头孢烷酸(D-7ACA)化学结构式如下：分子式＝C8H10N2O4S分子量＝230.241(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA)，化学结构式如下：分子式＝C13H13N3O3S2分子量＝323.39062化合物1化学结构式如下：分子式＝C8H8N2O4S分子量＝228.22512化合物2化学结构式如下：分子式＝C14H24N2O4SSi2分子量＝372.58736化合物3化学结构式如下：分子式＝C23H20NPS分子量＝373.450361本专利技术的技术方案如下：一种工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，包括如下步骤：(1)以水为溶剂，D-7ACA加碱溶解后在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，结晶得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；二氯甲烷中加入4-甲基噻唑-5-甲醇和NaI，在少量硫酸催化下发生碘代后，用三乙胺调节pH至8～9再加入三苯基膦反应，得到化合物3；将化合物3与化合物2的料液混合，反应后经脱保护和结晶，得到头孢妥仑母核7-ATCA；(2)以二氯甲烷作溶剂，少量水做催化剂，7-ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，后处理得到头孢妥仑三乙胺盐水溶液，加入氯化钠固体结晶得到头孢妥仑钠湿品；(3)以二氯甲烷和水做溶剂，加入头孢妥仑钠湿品，在相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，加入特戊酸碘甲酯，反应温度0～20℃，反应完毕，分层，有机相浓缩后加水结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中溶解D-7ACA所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾；根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述的助催化剂为溴化钾或溴化钠，其用量与D-7ACA的摩尔比为(0.1～10)：1；根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述氧化试剂为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾；根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述的硅烷化保护试剂为六甲基二硅氮烷或三甲基氯硅烷。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中化合物3制备过程中4-甲基噻唑-5-甲醇、NaI和三苯基膦的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.1)，进一步优选为1：1.05：1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中催化剂水和二氯甲烷的体积比为(2.5～5):100。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中碱性条件所用的碱为有机碱，进一步优选为二异丙胺、二乙胺或三乙胺；有机碱与7-ATCA的摩尔比为(1.0～1.5)：1，进一步优选为1.2：1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中反应过程中水和二氯甲烷的体积比为(2～5):1，进一步优选为3：1；根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中7-ATCA和特戊酸碘甲酯的摩尔比是1：(1.0～1.5)，进一步优选为1：1.2。本专利技术所述方法的合成工艺路线如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，包括如下步骤：(1)以水为溶剂，将D‑7ACA在2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，结晶得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；二氯甲烷中加入4‑甲基噻唑‑5‑甲醇和NaI，在少量硫酸催化下发生碘代后，用三乙胺调节pH至8～9再加入三苯基膦反应，得到化合物3；将化合物3与化合物2的料液混合，反应后经脱保护和结晶，得到头孢妥仑母核7‑ATCA；

【技术特征摘要】
1.一种工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，包括如下步骤：(1)以水为溶剂，将D-7ACA在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，结晶得到化合物1；化合物1经硅烷化保护后得到化合物2；二氯甲烷中加入4-甲基噻唑-5-甲醇和NaI，在少量硫酸催化下发生碘代后，用三乙胺调节pH至8～9再加入三苯基膦反应，得到化合物3；将化合物3与化合物2的料液混合，反应后经脱保护和结晶，得到头孢妥仑母核7-ATCA；(2)以二氯甲烷作溶剂，少量水做催化剂，7-ATCA和AE活性酯在碱性条件下反应，后处理得到头孢妥仑三乙胺盐水溶液，加入氯化钠固体结晶得到头孢妥仑钠湿品；(3)以二氯甲烷和水做溶剂，加入头孢妥仑钠湿品，在相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，加入特戊酸碘甲酯，反应温度0～20℃，反应完毕，分层，有机相浓缩后加水结晶得到头孢妥仑匹酯粗品。2.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中溶解D-7ACA所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。3.根据权利要求1所述的工业化的头孢妥仑匹酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的助催化剂为溴化钾或溴化钠；优选的，助催化剂用量与D-7ACA的摩尔比为(0.1～10)：1。4.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱山巍，徐红梅，孙厚斌，赵振华，赵爱男，李凤侠，侯传山，
申请(专利权)人：齐鲁安替制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37