一种4',5'-双三氟甲基-3,3'-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法技术

技术编号:20087575 阅读:253 留言:0更新日期:2019-01-15 06:44
本发明专利技术提供了一种高效合成的4’,5’‑双三氟甲基‑3,3’‑吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的制备方法,所述制备方法为将3‑三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2‑((2,2,2‑三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯获得,本发明专利技术提供的制备方法原料简单易得,催化剂绿色环保,反应条件温和,操作容易,合成步骤少,产物容易纯化分离且能获得高的产率和优异的立体选择性,同时反应易于放大,具有很广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法
本专利技术属于有机合成
,更具体地,涉及一种4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法。
技术介绍
螺环氧吲哚骨架广泛存在于许多天然产物和生物活性相关化合物中。在各种螺环核心中,噁唑烷基螺环氧吲哚同样具有许多重要的生物学、药学性质。此外,3,3′-吡咯烷基螺环吲哚类化合物已被证明具有很好的生物活性,如抗肿瘤,抗菌活性。然而,与构建3,2’-吡咯烷基螺环氧吲哚对映选择性合成的大量报道相比,3,3′-吡咯烷基螺环吲哚的催化对映选择性合成相当少。近几年,氟扫描作为常规方法已经广泛应用于先导药物的开发。而将氟或含氟基团引入生物活性分子中可以带来一系列积极效果。由于强的吸电子能力,高的电负性和小的氟原子,引入三氟甲基常常导致分子的性质的显著变化。因此开发将氟掺入有机化合物的可用方法是药物化学的高度期望,然而通常与单氟化方法相比,选择性引入三氟甲基进入所需位置的方法仍然受到诸多限制。鉴于CF3的引入和螺环氧化吲哚骨架的重大意义,目前已构建的含三氟甲基的螺环吲哚骨架包括:螺[吡咯-3,2′-氧化吲哚]化合物、螺[吡咯烷-3,3′-氧代吲哚]化合物、3,3′-吡咯烷基二螺氧吲哚化合物这三种母核结构,且均只实现单三氟甲基的手性构建,而含手性双三氟甲基的吲哚螺环化合物的合成并无报道,尤其是含双三氟甲基的3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备迄今并无报道。因此开发一种高效合成4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的方法具有重要的实际意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种高效合成4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法。本专利技术提供一种4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法,所述制备方法为将3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯获得。所述制备方法的反应通式为:所述3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物的结构式为其中,R1为氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或苯基;R2为氢、烷基、烷氧基、苯基、酯基、酰基或磺酰基;所述R1中任意一个或者多个氢独立地被G1取代;G1选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述R2中任意一个或者多个氢独立地被G2取代;G2选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物结构为其中R3为氢、烷基、苯基,R4的定义与R3相同;所述R3中任意一个或者多个氢独立地被G3取代;G3选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述催化剂为双功能有机小分子型催化剂、布朗斯特碱或路易斯碱型催化剂。优选地,R1选自氢、C1-C8烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或取代苯基;R2选自氢、C1-C8烷基、烷氧基、取代苯基、酯基、酰基或磺酰基;R3选自氢、C1-C8烷基、苄基或取代苯基;所述R1中任意一个或者多个氢独立地被G1取代;G1选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基;所述R2中任意一个或者多个氢独立地被G2取代;G2选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基;所述R3中任意一个或者多个氢独立地被G3取代;G3选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基;优选地,R1选自氢、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、苯基、苄基、N,N-二甲基氨基中的一种;R2选自氢、C1-C8烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、氨甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基中的一种;R3选自氢、C1-C8烷基、取代苯基、苄基中的一种。优选地所述催化剂选自三乙胺、三甲胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、金鸡纳碱衍生的双功能有机小分子催化剂其结构式如I-XII、松香衍生的双功能有机小分子催化剂XIII-XV、其它类型的双功能有机小分子催化剂XVI-XVIII中的一种或几种;上述双功能有机小分子催化剂结构是如下所示:其中双功能有机小分子催化剂可获得手性4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物,普通布朗斯特碱或者路易斯碱可获得非手性4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物。优选地,所述反应的反应温度为-78℃-50℃。优选地,所述3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂的反应摩尔比为(1-20)∶(1-20)∶1。优选地,所述溶剂选择二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、间三甲苯中的一种或几种。优选地,所述提纯为采用柱层析(H60硅胶,石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)得到最终产物。优选地,所述反应的反应时间为0.1-72h。本专利技术具有如下效果:本专利技术提供的制备方法原料简单廉价,催化剂绿色环保,反应条件温和,操作简便,工艺路线简单,产物分离纯化简单,目标产物产率高,立体选择性优异,反应放大简便。具体实施方式本专利技术将通过下面的实施例加以说明,但是不对本专利技术做任何形式的限定。如无特别说明,本专利技术所用试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。若无特别说明,本专利技术所用试剂和材料均为市购。实施例1:(3S,4′R,5′R)-1′叔丁基2′,2′-二乙基-2-氧代-4′,5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,3′-呲咯烷]-1,2′,2′-三羧酸结构式如下:(3S,4′R,5′R)-1′叔丁基2′,2′-二乙基2-氧代-4′,5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,3′-呲咯烷]-1,2′,2′-三羧酸的手性制备方法:在-60℃条件下取(E)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟亚乙基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯31.3mg(0.1mmol),2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯38.3mg(0.15mmol)和催化剂XVI4.1mg(10mol%)混合后,取溶液CHCl3(1.0mL)加入到反应体系进行反应。反应1.5h后将溶液减压浓缩,残余物进行过柱纯化(H60硅胶,石油醚∶乙酸乙酯=5∶1洗脱),得到所需白色固体产物(3S,4′R,5′R)-1′叔丁基2′,2′-二乙基-2-氧代-4′,5′-双(三氟甲基)螺[二氢吲哚-3,3′-呲咯烷]-1,2′,2′-三羧酸(56.2mg,收率99%,>20∶1dr和94%ee)。高效液相分析(HPLC):(手性柱ChiralcelIB-H,异丙醇/正己烷=5/95,0.8ml/min,紫外吸收254nm。)tminor=6.1min,tmajor=6.9min,对映选择性达到94%。核磁分析:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种4’,5’‑双三氟甲基‑3,3’‑吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法,其特征在于,所述制备方法为将3‑三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2‑((2,2,2‑三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯获得;所述制备方法的反应通式为:

【技术特征摘要】
1.一种4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法,其特征在于,所述制备方法为将3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物、2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物和催化剂加入溶剂中反应提纯获得;所述制备方法的反应通式为:所述3-三氟亚乙基氧吲哚衍生物的结构式为其中,R1为氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或苯基;R2为氢、烷基、烷氧基、苯基、酯基、酰基或磺酰基;所述R1中任意一个或者多个氢独立地被G1取代;G1选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述R2中任意一个或者多个氢独立地被G2取代;G2选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述2-((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)丙二酸二乙酯衍生物结构为其中R3为氢、烷基、苯基,R4的定义与R3相同;所述R3中任意一个或者多个氢独立地被G3取代;G3选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6芳基;所述催化剂为双功能有机小分子型催化剂、布朗斯特碱或路易斯碱型催化剂。2.根据权利要求1所述的4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法,其特征在于,R1选自氢、C1-C8烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、卤基或取代苯基;R2选自氢、C1-C8烷基、烷氧基、取代苯基、酯基、酰基或磺酰基;R3选自氢、C1-C8烷基、苄基或取代苯基;所述R1中任意一个或者多个氢独立地被G1取代;G1选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基;所述R2中任意一个或者多个氢独立地被G2取代;G2选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基;所述R3中任意一个或者多个氢独立地被G3取代;G3选自-OH、-NH2、-NO2、卤基、C1-6烷基或C6芳基。3.根据权利要求1所述的4’,5’-双三氟甲基-3,3’-吡咯烷基螺环氧化吲哚化合物的手性制备方法,其特征在于,R1选自氢、C1-C8烷基、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员:林宁陈清朱文润
申请(专利权)人:广西中医药大学
类型:发明
国别省市:广西,45

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