一种DNA毒性二聚体化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种DNA毒性二聚体化合物，与先前技术公开的苯并二氮杂卓类结合物相比，该细胞毒性化合物显示高得多的体内治疗指数(最大耐受剂量与最低有效剂量的比率)。

【技术实现步骤摘要】
一种DNA毒性二聚体化合物专利
本专利技术涉及新型细胞毒性化合物和包含这些细胞毒性化合物和细胞结合剂的药物。更具体地说，本专利技术涉及新型苯并二氮杂卓二聚体化合物、其衍生物、其中间体其药学上可接受的盐，它们可用作药物，尤其是用作抗增殖剂。专利技术背景苯并二氮杂卓类衍生物，具有识别并结合特定DNA序列的能力，是一种高度有效的链间交联剂，能与DNA小沟中的鸟嘌呤反应，形成DNA加合物，干扰DNA的加工，因此将它们作为抗肿瘤药物使用。(Rahmanetal.(2009)Jour.Amer.Chem.Soc.131(38):13756-13766；Thurstonetal.(1994)Chem.Rev.,94:433-465；Boseetal.(1992)J.Am.Chem.Soc.114:4939-4941；Gregsonetal.(2004)Jour.Med.Chem.47(5):1161-1174)。1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚(CBI)类的DNA小沟烷化剂是有力的细胞毒素(Atwelletal.(1999)J.Med.Chem.,42:3400)，而且已经作为效应器单元用于为癌症疗法设计的多类前体药物。已经通过烷基链将CBI和苯并二氮杂卓类衍生物连接到一起(Terceletal.(2003)J.Med.Chem.,46:2132-2151)。咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物是一种强有力的DNA粘合单元，已经用于抗肿瘤抗生素倍癌霉素(duocarmycins)衍生物的合成，并表现出非常有效的细胞毒性(RonaldC.Elgersmaetal.(2015)Mol.Pharmaceutics.12:1813-1835)。现有技术公开的苯并二氮杂卓类衍生物毒性极大，在极低剂量时是有毒的，因此，改进的较低毒性且仍有治疗活性的，高治疗窗的苯并二氮杂卓类衍生物显得非常必要。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有良好治疗窗的细胞毒性的苯并二氮杂卓二聚体衍生物。全新设计的细胞毒性的苯并二氮杂卓二聚体衍生物具有氯甲基(CBI)和亚胺(PBD)或者DNA-binding(DB)和亚胺(PBD)两个官能团。氯甲基是一个前体药物结构，进入体内可形成三元环结构进一步可以发生DNA烷基化。DNA-binding片段具有强有力的DNA粘合作用。这两个官能团的存在可增强DNA的交联。本专利技术的设计意外发现，与先前技术公开的苯并二氮杂卓类结合物相比，该细胞毒性化合物显示高得多的体内治疗指数(最大耐受剂量与最低有效剂量的比率)。在总的方面，本专利技术提供一种一种具有式(I)或式(II)的细胞毒药物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中:Y选自于一个或多个H，卤素，C1-4的烷基，OR4，SR4，NR4R5，SO2R4，CONHR4，CN或者COOR4，其中R4和R5可独立的选自于H，C1-4的烃基，苯基或者取代苯基；X2选自于卤素或OSO2R5，其中R5可独立的选自于H，C1-4的烃基，苯基或者取代苯基；X1选自于O和NR6，其中R6选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基；R1选自于H，P(O)3H2，C(O)NR7R8，其中R7和R8选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基，或者R7和R8形成五元或六元杂环基基团；R3为任选的取代基团。R2选自于H，P(O)3H2，C(O)NR7R8，其中R7和R8选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基，或者R7和R8形成五元或六元杂环基基团；D1选自下述的药物模块：其中波浪线表示附着至T的位点；在N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，R9不存在并且R10是H，并且当其为单键时，R9是H或选自乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴甲氧羰基的氨基保护部分；R10选自OH，由OR11表示的醚、亚硫酸根SO3-或OSO3-，其中R11选自具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；在C2和C3之间的虚线表示双键的可选存在；当在C2和C3之间存在双键时，R12选自被一个或多个取代基可选取代的C5-10芳基，其中所述取代基选自包括以下组：卤素，硝基，氰基，氨基，醚，羧基，酯，C1-7烃基，C3-7杂环基；当在C2和C3之间存在单键时，R12是其中R14和R15独立的选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基被一基团可选取代，所述基团选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯，或者，当R14和R15之一是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；模块D1”可被一个或多个R13所取代，其中R13选自H，卤素，硝基，氰基，氨基，醚，羧基，酯，C1-7烃基，C3-7杂环基；优选的，所述的药物，R3选自于H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rj。其中Rh、Ri和Rj独立地选自H和任选被取代的C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C1-15杂环烷基、C5-15芳基或C1-15杂芳基。T选自于C2-C12烃基，Z，(C1-C6亚烷基)-Z-(C1-C6亚烷基)，(C1-C6亚烷基)-Z-(C1-C6亚烷基)-Z-(C1-C6亚烷基)，(C1-C6亚烯基)-Z-(C1-C6亚烯基)，(C1-C6亚炔基)-Z-(C1-C6亚炔基)；其中Z独立选自O，S，NR1，芳基和杂芳基；其中亚烷基，亚烯基，芳基和杂芳基是独立且任选用F，OH，O(C1-C6烷基)，NH2，NHCH3，N(CH3)2和C1-C6烷基取代的，其中烷基任选是用一个或多个F取代的；优选的，所述药物，其中X1为O，R1为H；优选的，所述药物，其中D1为D1’，N和C之间存在双键，C2和C3之间存在双键，以及R12是甲氧基取代的苯基；优选的，所述药物，其中D1为D2”，N和C之间存在双键，以及R13是甲氧基；优选的，所述药物，其中T选自C2-12的亚烷基；优选的，所述药物，其中T为优选的，本专利技术提供一种治疗有此需要的患者的方法，包括向所述患者给予前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述患者患有肿瘤、自身免疫疾病或感染性疾病。本专利技术组合物可用于在哺乳动物(如人类)中抑制异常细胞生长或治疗增值性疾病。本专利技术组合物可用于治疗哺乳动物(如人类)中的疾病，例如癌症。其中所述癌症选自乳腺癌，胃肠道癌，例如组成的组中结肠直肠癌，胰腺癌，胆管癌，肝细胞癌，骨肉瘤，肺癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，卵巢癌，睾丸癌，膀胱癌，胃癌，头颈癌，宫颈癌，肾癌，神经胶质瘤，皮肤癌，如：恶性黑色素瘤，甲状腺癌，白血病，恶性淋巴瘤。通过参考本专利技术的具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)或式(II)的细胞毒药物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

【技术特征摘要】
2017.08.18 CN 20171071031781.一种具有式(I)或式(II)的细胞毒药物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：Y选自于一个或多个H，卤素，C1-4的烷基，OR4，SR4，NR4R5，SO2R4，CONHR4，CN或者COOR4，其中R4和R5可独立的选自于H，C1-4的烃基，苯基或者取代苯基；X2选自于卤素或OSO2R5，其中R5可独立的选自于H，C1-4的烃基，苯基或者取代苯基；X1选自于O和NR6，其中R6选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基；R1选自于H，P(O)3H2，C(O)NR7R8，其中R7和R8选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基，或者R7和R8形成五元或六元杂环基基团；R3为任选的取代基团；R2选自于H，P(O)3H2，C(O)NR7R8，其中R7和R8选自H，C1-6烷基，一个或多个F取代的C1-6烷基，或者R7和R8形成五元或六元杂环基基团；D1选自下述的药物模块：其中波浪线表示附着至T的位点；在N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，R9不存在并且R10是H，并且当其为单键时，R9是H或选自乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和9-芴甲氧羰基的氨基保护部分；R10选自OH，由OR11表示的醚、亚硫酸根SO3-或OSO3-，其中R11选自具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；在C2和C3之间的虚线表示双键的可选存在；当在C2和C3之间存在双键时，R12选自被一个或多个取代基可选取代的C5-10芳基，其中所述取代基选自包括以下组：卤素，硝基，氰基，氨基，醚，羧基，酯，C1-7烃基，C3-7杂环基；当在C2和C3之间存在单键时，R12是其中R14和R15独立的选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基被一基团可选取代，所述基团选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯，或者，当R14和R15之一是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；模块D1”可被一个或多个R13所取代，其中R13选自H，卤素，硝基，氰基，氨基，醚，羧基，酯，C1-7烃基，C3-7杂环基。2.如权利要求1所述的细胞毒药物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R3选自于H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，李杰，刘威加，万维李，卓识，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川,51