一种富马酸卢帕替芬的杂质C及其制备方法和检测方法技术

技术编号:20087553 阅读:52 留言:0更新日期:2019-01-15 06:43
本发明专利技术提供一种式Ⅰ所示化合物及其制备方法,该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量,为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸卢帕替芬的杂质C及其制备方法和检测方法
本专利技术属于药物化学
,具体涉及一种新发现的富马酸卢帕替芬的杂质及其制备方法和检测方法。
技术介绍
富马酸卢帕替芬,结构式如1所示,与富马酸酮替芬(结构式如10所示)比较,其优势在于:(1)去除了酮替芬氮原子上导致镇静作用的甲基,保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用;(2)引入3-吡啶甲基功能团,有助于抗血小板激活因子和抑制嗜酸细胞。因此,富马酸卢帕替芬具有多重抗过敏作用:抗组胺作用、肥大细胞稳定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒细胞作用,同时其中枢镇静的副作用更小。富马酸卢帕替芬以酮替芬为起始原料,合成工艺路线方案为按照上述工艺路线合成了富马酸卢帕替芬,但是对其进行质量检测和有关成分检测时,发现了随反应带入的新的未见报道的杂质。因此,有必要对所述杂质进行研究,明确其结构,建立检测方法,从而保证富马酸卢帕替芬的质量和用药安全。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题,本专利技术提供一种新的化合物。该化合物是富马酸卢帕替芬的中间体——卢帕替芬的叔胺位置与富马酸发生形成内盐的副反应,从而形成的内盐化合物,在本专利技术中也被称为“富马酸卢帕替芬杂质C”。该化合物由于与富马酸卢帕替芬结构相近,可能被带入到最终的产物及后续的制剂中。专利技术人制备了该化合物并建立了其检测方法,为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的有效质量控制夯实了基础。为了实现上述专利技术目的,本专利技术采用了如下的技术方案:一种式Ⅰ所示化合物,式Ⅰ所示化合物可出现于富马酸卢帕替芬的制备过程中,可能作为杂质存在于富马酸卢帕替芬中。在本专利技术中,术语“式Ⅰ所示化合物”与“富马酸卢帕替芬杂质C”、“式Ⅰ所示新杂质”以及其类似术语可互换使用。本专利技术的另一个目的在于提供所述式Ⅰ所示化合物的制备方法,该制备方法包括式Ⅱ所示化合物在碱存在的条件下,与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物;其中,LG代表离去基团。优选地,所述LG选自-F、-Cl、-Br、-I和-O-SO2R中的一种或多种,其中R选自-CF3、-CH3、和甲苯基中的一种或多种。优选地,所述式III所示化合物为溴代丁二酸。优选地,所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1.0~6.0;优选为1:1.5~3.0。优选地,所述式Ⅲ所示化合物与所述碱摩尔比为1:2~10;优选为1:4~7。优选地,所述式Ⅱ所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比(g:ml)为1:10~50;优选为1:30。优选地,所述碱为有机碱和/或无机碱。优选地,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。优选地,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。更优选地,所述碱为三乙胺。优选地,所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醇类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。优选地,所述卤代烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种。优选地,所述醇类溶剂为乙醇和/或甲醇。优选地,所述芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯。优选地,所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。更优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷。优选的,反应温度为30-40℃。优选地,所述制备方法包括以下步骤:(1)将式Ⅱ所示化合物投入所述有机溶剂中,室温下搅拌溶清,再加入所述碱和式Ⅱ所示化合物,搅拌溶清,加热,HPLC或TLC监控至反应结束;(2)室温下,向步骤(1)得到的反应液加入醇类水溶液,洗涤反应液,静置分液,取下层有机相,重复洗涤,每次醇类水溶液的用量约是所述反应液体积的1/3;合并有机相,浓缩至干,得到浓缩物;(3)将步骤(2)得到的浓缩物,用少量二氯甲烷溶解,硅胶柱层析纯化,HPLC或TLC监控,合并纯度在99.0%及以上的流份,浓缩至干,干燥,即得。优选地,步骤(2)中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇中的一种或多种。更优选地,所述醇类溶剂为50%(v/v)乙醇水溶液。优先地,步骤(2)中,洗涤次数为2-3次。优选地,步骤(2)中,浓缩温度为30-50℃。优选地,步骤(3)中,所述浓缩液与硅胶的质量比1.0-3.0:100;更优选为1.5:100。优选地,步骤(3)中,硅胶柱层析的洗脱剂由有机溶剂A和有机溶剂B组成,梯度洗脱,A:B=1:2→20:2(v/v);其中,所述有机溶剂A选自三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚和乙醚中的一种,所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种。更优选的,所述有机溶剂A为二氯甲烷,所述有机溶剂B为甲醇。优选地,步骤(3)中,干燥温度为50-60℃。作为一个优选的实施方案,本专利技术所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括如下步骤:(1)将式Ⅱ所示化合物投入二氯甲烷,室温下搅拌溶清,再加入三乙胺、式III所示化合物,搅拌溶清,加热反应,HPLC监控反应至结束;其中,式Ⅱ所示化合物与二氯甲烷的质量体积比(g:ml)为1:30,式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1.5~3.0,式Ⅲ所示化合物与三乙胺的质量体积比为1:4~7;(2)向步骤(1)得到的反应液加入50%乙醇水溶液,洗涤反应液,静置分液,取下层有机相;重复洗涤2-3次,合并有机相,30-50℃浓缩至干,得到浓缩物;(3)将步骤(2)得到的浓缩物,用少量二氯甲烷溶解,硅胶柱层析纯化,所述浓缩物与硅胶的质量比为1.5:100;用体积比1:2→20:2的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,HPLC监控流份纯度,合并纯度在99.0%及以上的流份,浓缩至干,50-60℃干燥,即得式Ⅰ所示化合物。上述式Ⅱ化合物,可采用富马酸卢帕替芬制备方法(例如,如下文所描述的制备方法)获得的中间体卢帕替芬;所述式Ⅲ化合物可采用市售获得。本专利技术还有一个目的在于提供Ⅰ所示化合物以及按照上述制备方法制备得到的式Ⅰ所示化合物的检测方法,所述检测方法采用高效液相色谱法,色谱条件为:固定相:十八烷基硅烷键合硅胶;流动相:流动相A为体积比450~550:10的乙腈-水,流动相B为体积比450~550:10的0.01mol/L的乙酸铵水溶液-乙腈,进行梯度洗脱,梯度洗脱程序见下表:时间(min)流动相A(v/v%)流动相B(v/v%)02080157327257327262080302080流速:0.5-1.5ml/min;优选为1.0ml/min;色谱柱柱温:15~40℃;优选为30℃;检测波长:200~400nm;优选为300nm。优选地,所述流动相A,乙腈与水的体积比为500:10。优选地,所述流动相B,乙酸铵与乙腈的体积比为500:10。优选地,所述检测方法,还包括供试品溶液的制备:精密称取供试品,加入50(v/v)%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成0.01~1mg/ml的溶液,即得。优选地,所述检测方法还包括对照品溶液的制备:精密称取式I所示化合物,加入50(v/v)%的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成0.01mg/ml的溶液,即得。作为一个优选的实施方案,所述式I所示化合物的检测方法,具体包括以下步骤:(i)色谱条件的建立:色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱;柱温:30℃;流动相:流动相A为体积比500:10的乙腈-水,流动相B为体积比5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示化合物,

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示化合物,2.权利要求1所述式Ⅰ所示化合物的制备方法,包括:式Ⅱ所示化合物在碱存在的条件下,与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中,优选在30-40℃的反应温度下反应生成式Ⅰ所示化合物;其中,LG代表离去基团;优选地,所述LG选自-F、-Cl、-Br、-I和-O-SO2R中的一种或多种,其中R选自-CF3、-CH3、和甲苯基中的一种或多种;优选地,所述式III所示化合物为溴代丁二酸。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1.0~6.0;优选为1:1.5~3.0;优选地,所述式Ⅲ所示化合物与所述碱摩尔比为1:2~10;更优选为1:4~7;优选地,所述式Ⅱ所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比为1g:10~50ml;优选为1g:30ml。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述碱为有机碱和/或无机碱;优选地,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种;优选地,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种;更优选地,所述碱为三乙胺。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醇类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种;优选地,所述卤代烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种;优选地,所述醇类溶剂为乙醇和/或甲醇;优选地,所述芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯;优选地,所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯;更优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷。6.根据权利要求2至5中任一所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括以下步骤:(1)将式Ⅱ所示化合物投入所述有机溶剂中,室温下搅拌溶清,再加入所述碱和式Ⅱ所示化合物,搅拌溶清,加热,HPLC或TLC监控至反应结束;(2)室温下,向步骤(1)得到的反应液加入醇类水溶液,洗涤反应液,静置分液,取下层有机相,重复洗涤,每次醇类水溶液的用量约是所述反应液体积的1/3;合并有机相,浓缩至干,得到浓缩物;(3)将步骤(2)得到的浓缩物,用少量二氯甲烷溶解,硅胶柱层析纯化,HPLC或TLC监控,合并纯度在99.0%及以上的流份,浓缩至干,干燥,即得。优选地,步骤(2)中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇中的一种或多种;更优选地,所述醇类溶剂为50%(v/v)乙醇水溶液;优先地,步骤(2)中,洗涤次数为2-3次;优选地,步骤(2)中,浓缩温度为30-50℃;优选地,步骤(3)中,所述浓缩液与硅胶的质量比1.0-3.0:100;更优选为1.5:100;优选地,步骤(3)中,硅胶柱层析的洗脱剂由有机溶剂A和有机溶剂B组成,梯度洗脱,A:B=1:2→20:2(v/v);其中,所述有机溶剂A选自三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚和乙醚中的一种,所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种;更优选的,所述有机溶剂A为二氯甲烷,所述有机溶剂B为甲醇;优选地,步骤(3)中,干燥温度为50-60℃。7.权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物以及按照权利要求2至6中任一项所述制备方法制备得到的式Ⅰ所示化合物的检测方法,所述检测方法采用高效液相色谱法,色谱条件为:固定相:十八烷基硅烷键合硅胶;流动相:流动相A为体积比450~550:10的乙腈-水,流动相B为体积比450~550:10的0.01mol/L的乙酸铵水溶液-乙腈,进...

【专利技术属性】
技术研发人员:李琳黄友开余宝峰林鹏飞孟书舫张亚珊王海燕林童俊
申请(专利权)人:福建省闽东力捷迅药业有限公司
类型:发明
国别省市:福建,35

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