一种卡格列净的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种卡格列净的制备方法。所述制备方法采用d‑葡萄糖为起始原料，通过乙酰化及溴代化反应制备得到溴代四乙酰葡萄糖；2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与格氏试剂进行格氏交换反应后，再与溴代四乙酰葡萄糖反应生成乙酰基保护的中间体；中间体与碱性溶液进行反应后，纯化即得卡格列净。本发明专利技术条件温和，操作安全，后处理简单；产品纯度高，且未检测到α‑异构体，产品更安全。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。
技术介绍
卡格列净属于SGLT-2抑制剂，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降，更重要的是，SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素的作用，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，是糖尿病治疗的新途径。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为C24H25FO5S.1/2H2O，分子量为453.5，结构式如下：目前，卡格列净公开的制备方法包括：专利CN102264714A、WO2016128995、CN10544002A、CN10180137A及CN201510981375A等，其公开的制备方法总结如下：在该路线中，以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料，经偶合反应，还原反应和脱保护反应，得到卡格列净。在制备过程中，第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，其中β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①如专利CN105440025中，第一步反应中需要降温到-78℃，对设备要求高，控温严格；②第二步使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应后处理操作复杂，不利于工业化生产；③第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，公开的资料中没有有效的纯化方法。(2)专利CN1829729A、CN102264714A、WO2016016852、US20160228375、WO2016142950及US20130237487、CN103694230A、CN103936727A中公开的制备方法总结如下：在上述路线中，金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯发生耦合、甲基化和水解得到中间体1；经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原，得到卡格列净粗品；经乙酰化保护，得到中间体3，将中间体3纯化，再经脱保护，得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与L-脯氨酸形成共晶物纯化，再解离，得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中，第二步还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。在目前公开的文献中，上述路线存在的缺点如下：①如专利CN200480022007、WO2016016852及WO2016142950中，使用正丁基锂作为活化试剂，需要降温到-70℃以下，对设备要求高，控温严格严格，操作安全性要求高；②第二步使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应后处理操作复杂，不利于工业化生产；③容易有杂质残留，如专利US20130237487、CN103694230、CN103936727中，提及用卡格列净与氨基酸形成共晶物纯化，再分解萃取得到的卡格列净中易有氨基酸杂质残留；(3)US20140128595提及的合成路线如下：上述路线主要存在起始原料原料1,6-内醚-2,4-OTBDPS-β-D-吡喃葡萄糖不易得，反应中用到格式化反应和正丁基锂，对操作安全性要求高，收率低等缺点，不适合工业化生产。同样，在专利CN105481915中也存在起始原料L-古洛糖酸-γ-内酯不易得，价格昂贵的问题，因而很难工业化生产。(4)专利CN103596944A、CN103980263A和US20110087017提及直接手性合成方法如下：在该路线中，2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵，生产成本高，反应时间长，需通过柱层析得到中间体1单一的异构体，因而不适于工业化生产。(5)WO2015181692中提及的合成路线如下：该合成路线中，以(5-碘-2-甲基苯基)-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲酮为起始原料，经3步反应，得到卡格列净粗品，再经乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水结晶，得到卡格列净。该路线存在2步反应都需要温度在-70℃，对设备要求高；并且第二步使用正丁基锂，操作安全性要求高；卡格列净粗品结晶纯化步骤，收率低等缺点。
技术实现思路
基于上述现有技术，本专利技术的目的在于，提供一种原料易得、步骤短、操作简单、适于大批量生产高纯度的卡格列净的工业化制备方法。本专利技术采用的具体合成工艺路线如下：根据以上合成路线，本专利技术进一步提出一种卡格列净的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)以d-葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代化后制备得到溴代四乙酰葡萄糖；2)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与格氏试剂进行格氏交换后，再与溴代四乙酰葡萄糖进行反应，得到乙酰基保护的中间体；3)乙酰基保护的中间体与碱性溶液反应生成卡格列净粗品，粗品精制得到卡格列净。本专利技术进一步提出步骤1)的具体反应步骤为：①将d-葡萄糖、DMAP及有机碱加入到二氯甲烷中，0～5℃条件下滴加醋酸酐，反应2小时后蒸馏出溶剂，加适量水，析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；②将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，0～10℃下滴加30％的氢溴酸乙酸溶液，反应2小时后，缓慢加入适量水，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏回收二氯甲烷，加入适量无水乙醇结晶，得到白色溴代四乙酰葡萄糖。进一步，上述①中，所述有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、乙二胺、吡啶中一种或多种；优选N-甲基吗啉、三乙胺。步骤①中所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.08～0.12。更优选地，所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～6；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.1。有机碱用来中和产生的酸，提供反应体系碱性环境；DMAP是高效的酰化催化剂。进一步，上述步骤②中，五乙酰葡萄糖与30％氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:2～5；优选地，所述五乙酰葡萄糖与所述氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:3～4.5。本专利技术进一步还提出的所述步骤2)具体为：①以四氢呋喃为溶剂，加入2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌溶解，在0℃～10℃的温度下，1小时内缓慢加入格氏试剂，维持此温度反应2小时；②将反应液冷却到-15～-5℃，缓慢加入溴代四乙酰葡萄糖的四氢呋喃溶液，完毕后升温到0～10℃反应2小时；淬灭反应，提纯，得到乙酰基保护的中间体。步骤①中所述格式试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁中一种或多种；优选异丙基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁。步骤①中，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述格式试剂的摩尔比为1:1～1.5；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述溴代四乙酰葡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以d‑葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代化后制备得到溴代四乙酰葡萄糖；2)2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩与格氏试剂进行格氏交换后，再与步骤1)所述溴代四乙酰葡萄糖进行反应，得到乙酰基保护的中间体；3)乙酰基保护的中间体与碱性溶液反应生成卡格列净粗品，粗品精制得到卡格列净。

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以d-葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代化后制备得到溴代四乙酰葡萄糖；2)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与格氏试剂进行格氏交换后，再与步骤1)所述溴代四乙酰葡萄糖进行反应，得到乙酰基保护的中间体；3)乙酰基保护的中间体与碱性溶液反应生成卡格列净粗品，粗品精制得到卡格列净。2.根据权利要求1所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：步骤1)的反应具体包括：①将d-葡萄糖、DMAP及有机碱加入到二氯甲烷中，0～5℃条件下滴加醋酸酐，反应2小时后蒸馏出溶剂，加水，析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；②将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，0～10℃下滴加30％的氢溴酸乙酸溶液，反应2小时后，缓慢加水，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压蒸馏回收二氯甲烷，加入无水乙醇结晶，得到白色溴代四乙酰葡萄糖。3.根据权利要求2所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、乙二胺、吡啶中一种或多种。4.根据权利要求2或3所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:5～8；所述d-葡萄糖与所述DMAP的摩尔比为1:0.08～0.12；所述五乙酰葡萄糖与氢溴酸乙酸溶液的摩尔比1:2～5。5.根据权利要求4所述一种卡格列净的制备方法，其特征在于：所述d-葡萄糖与所述有机碱的摩尔比为1:5～6；所述的中d-葡萄糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵波，袁平东，吕勇均，黄静，张金生，罗利，
申请(专利权)人：北大医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50