一类具有光学活性的β-氨基酮的合成方法技术

技术编号:20087497 阅读:23 留言:0更新日期:2019-01-15 06:40
本发明专利技术公开了一类式(I)所示的具有光学活性的β‑氨基酮的合成方法,所述合成方法为:在有机溶剂和碱水溶液组成的反应介质中,式(II)所示的苯并噻唑亚胺与式(III)所示的芳香酮类化合物在式(IV)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的作用下经不对称Mannich反应制备得到式(I)所示的具有光学活性的β‑氨基酮。本发明专利技术所述合成方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、原子利用率高等优点。

【技术实现步骤摘要】
一类具有光学活性的β-氨基酮的合成方法
本专利技术涉及具有光学活性β-氨基酮化合物的合成方法。
技术介绍
β-氨基酮类化合物不仅是重要的药物和天然产物(如β-内酰胺,β-氨基醇,β-氨基酸等)的合成中间体(TramontiniM.,etal.,Tetrahedron,1990,46(6),1791.)而且其自身也具有抗炎、抗癌、抗结核、抗菌、止痛等广泛的生物活性。具有抗炎作用的β-氨基酮类化合物a(ChenH.T.,etal.,Acta.Pharm.Sin.,1991,26(3),183.)和b(GevorgyanG.A.,etal.,Chem.inform.,2003,34(30),152.)。报道的具有抗菌活性的β-氨基酮类化合物c(JoshiS.,etal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(3),645.)和d(DamljanoviI.,etal.,J.Orgmetal.Chem.,2011,696(23),3703.)。报道的具有抗结核活性的β-氨基酮类化合物e(DasU.,et.Al.,Bioorg.Med.Chem.,2008,16(7),3602.);具有镇痛作用的β-氨基酮类化合物f(KarczmarzykZ.,etal.,J.Mol.Struct.,2008,888(1),160.)以及具有抗糖尿病作用的β-氨基酮类化合物g(汪航等,2011年全国药物化学学术会议—药物的源头创新)。此外β-氨基酮类药物已经广泛应用于临床,例如:盐酸托哌酮(Mydocalm,TolperisoneHydrochloride)主要用于中枢性肌肉松弛药,有扩张血管作用的;盐酸乙哌立松(Myonal,EperisoneHydrochloride)主要作用于中枢神经,缓解骨骼肌紧张状态的;洛贝林(Lobeline,Alpha-lobelineHydrochlorideare)用于呼吸兴奋药;盐酸罗哌卡因(Falicain,Ropivacainehydrochloride)用于手术的局部麻醉剂。由于β-氨基酮类化合物具有广泛的生物活性,而且其相应的生物活性与其结构上的杂环基团的引入密切相关,再者不同光学异构体的β-氨基酮可能具有不同的药动学、药效学性质以及药理作用,例如:具有β-氨基酮结构的天冬酰胺(Asparagine),L-天冬酰胺具有降血压,扩张支气管(平喘),抗消化性溃疡及胃功能障碍作用,但是D-天冬酰胺不具有L-天冬酰胺所具有的功能。同时,手性的β-氨基酮可以通过简单的化学官能团转变成重要的手性药物合成中间体—β-氨基醇、β-氨基酸和β-内酰胺,而这些化合物是生命化学和药物化学不可缺少的,所以对手性β-氨基酮的研究是药物化学及农业化学的重要领域。非光学活性的β-氨基酮的合成方法有:质子酸作催化剂法(YiL.,etal.,Synthesis.,1991,717,2);路易斯酸作催化剂法(YangY.Y.,etal.,Tetrahedron,2006,62,10079.);离子液体作催化剂法(HaoG.Y.,etal.,GreenChem.,2004,6,75.)固体酸作催化剂法(AziziN.,etal.,Org.Lett.,2006,8(10):2079.),碘单质作催化剂法(孟团结等.商丘师范学院学报,2006,22(2):101),此系列方法具有后处理复杂、反应收率不高等缺点。当前获得光学活性的β-氨基酮类化合物主要可以通过手性拆分(CN1065265)、定向合成(手性原料合成)、酶催化、不对称催化等方法;手性拆分法缺点:反应的原子经济性不高,浪费原料;定向合成(手性原料合成)的缺点:能用这种方法合成的东西比较少即不易找到相应潜手性原料;酶催化的缺点:酶或菌种很难选择,很难鉴定、条件不易控制、酶或菌种不易保存,容易失活、反应液往往粘性大,后处理不好进行且会造成反应收率不高。不对称催化法由于具有良好的立体选择性,反应收率高等优点是有效光学活性β-氨基酮的重要方法。到目前为止,尚未见报道“以金鸡纳碱衍生的溴化季铵盐作为相转移催化剂催化苯并噻唑亚胺和芳香酮不对称Mannich反应的研究”,因此推进此项研究,构建光学活性的β-氨基酮类化合物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酮类化合物的合成方法,该合成方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、原子利用率高等优点。本专利技术提出了一类式(I)所示的具有光学活性的β-氨基酮的合成方法,所述合成方法为:在有机溶剂和碱水溶液组成的反应介质中,式(II)所示的苯并噻唑亚胺与式(III)所示的芳香酮类化合物在式(IV)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的作用下经不对称Mannich反应制备得到式(I)所示的具有光学活性的β-氨基酮;式(I)、式(II)、式(III)或(IV)中*表示手性碳原子;m=1-4,每个R1各自独立选自下列基团之一:甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基;n=1-4,每个R2各自独立选自下列基团之一:H、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基、取代的C1-6烷硫基、取代的C2-6链烯硫基、取代的C2-6炔硫基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、甲酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烯基;所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷硫基、取代的C2-6链烯硫基、取代的C2-6炔硫基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烯基各自的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、腈基、硝基、羟基、巯基;R3选自下列基团之一:苯基、取代苯基、萘基、取代萘基;所述取代苯基的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基,所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基各自的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、氰基、硝基、羟基、巯基;所述取代萘基的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列之一:卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基;o=1-5,每个R4各自独立选自下列基团之一:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、苯基、取代苯基、萘基、取代本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一类式(I)所示的具有光学活性的β‑氨基酮的合成方法,所述合成方法为:在有机溶剂和碱水溶液组成的反应介质中,式(II)所示的苯并噻唑亚胺与式(III)所示的芳香酮类化合物在式(IV)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的作用下经不对称Mannich反应制备得到式(I)所示的具有光学活性的β‑氨基酮;

【技术特征摘要】
1.一类式(I)所示的具有光学活性的β-氨基酮的合成方法,所述合成方法为:在有机溶剂和碱水溶液组成的反应介质中,式(II)所示的苯并噻唑亚胺与式(III)所示的芳香酮类化合物在式(IV)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的作用下经不对称Mannich反应制备得到式(I)所示的具有光学活性的β-氨基酮;式(I)、式(II)、式(III)或(IV)中*表示手性碳原子;m=1-4,每个R1各自独立选自下列基团之一:甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基;n=1-4,每个R2各自独立选自下列基团之一:H、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基、取代的C1-6烷硫基、取代的C2-6链烯硫基、取代的C2-6炔硫基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、甲酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烯基;所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷硫基、取代的C2-6链烯硫基、取代的C2-6炔硫基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8环烯基各自的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、腈基、硝基、羟基、巯基;R3选自下列基团之一:苯基、取代苯基、萘基、取代萘基;所述取代苯基的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基,所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6链烯基、取代的C2-6链炔基、取代的C1-6烷氧基、取代的C2-6链烯氧基、取代的C2-6链炔氧基各自的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列基团之一:卤素、氰基、硝基、羟基、巯基;所述取代萘基的取代基为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列之一:卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基;o=1-5,每个R4各自独立选自下列基团之一:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、蒽基、取代蒽基,所述取代苯基、取代蒽基的取代基分别为一个或多个,每个取代基各自独立选自下列之一:甲基、三氟甲基、氟;R5选自氢或甲氧基;R6选自乙烯基或乙基;X=卤素。2.如权利要求1所述的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员:许丹倩李为华
申请(专利权)人:浙江工业大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

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