一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种来氟米特V的晶型化合物，所述晶型与现有文献公布的来氟米特的X射线粉末衍射、差示扫描图谱均不同，是一种新晶型，在X射线粉末衍射图谱2θ7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°处具有不同于已报道晶型的特征衍射峰。所述晶型在溶解度上优于现有报道的其他所有晶型，纯度高且重现性好；发明专利技术也公开了该晶型的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药化合物制备领域，尤其涉及一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
来氟米特(Leflunomide)，化学式：C12H9F3N2O2，分子量：270.2，化学名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，结构式I如下：来氟米特是一种具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，已在美国被批准用于治疗类风湿性关节炎。本专利技术涉及来氟米特的多晶型物。多晶型现象是某些分子在固态中呈现多于一种晶型的性质。不同的晶型表现为具有不同的X射线粉末衍射图、差示扫描量热分析图或热重分析图上110℃以内不同的失重量。不同的晶型还具有如稳定性、溶解速率等不同的物理性质，与多晶型药物的其他晶型相比，各晶型具有不同的有利的和/或不利的物理性质。药物化合物随多晶型物变化的一种性质是其在含水溶剂中的溶解速率，这种溶解度率可以具有治疗应用上的重要性，因为它可以影响口服药物溶出吸收至患者血液中的速度，进而影响药效。目前，来氟米特有四种晶型，专利CN02104574中报道了改进型1(即CN107311954和CN1411373的晶型I)和改进型2(即CN107311954和CN1411373的晶型II)，晶型I的熔点为164℃左右，在2θ为16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°处有强的衍射峰，在8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°处有弱的衍射峰，晶型II在113℃左右吸热转晶，转变为晶型I，在166℃左右熔融，在2θ为10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°处有强的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°处有弱衍射峰。晶型I、II为互变性晶型，在不同温度下会相互转变。在10℃-40℃下，晶型I会转变为晶型II，其完全转化取决于温度，一般来说，20℃温度条件下需36-65小时；在50℃以上，晶型II会转变成晶型I，一般来说，50℃温度条件下需20-28小时。晶型II在-25℃-40℃温度下稳定，晶型I在50℃以上温度下稳定。目前市场上的原料药多为晶型I和晶型II的混晶。文献AnovelRamanspectroscopicapproachtoidentifypolymorphisminleflunomide:acombinedexperimentalandtheoreticalstudy报道了晶型α和晶型β，经比较X-射线粉末衍射图，分别为已知的晶型II和晶型I。专利CN1411373中报道了晶型III，为N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂合物，不适合用药，专利CN107311954A中报道了晶型IV，熔点为142.07℃，低于晶型I，并影响因素试验一个月和加速试验三个月，专利称晶型IV的X-射线粉末衍射图无变化，但未给出图谱。晶型I、II在水中的溶解度极低，在37℃的水中搅拌5小时，测得的溶解度分别为25mg/L和38mg/L，而晶型IV在水和不同pH的水中的溶解度均低于晶型I、II。来氟米特的生物利用度很高，接近80％，属于BCII类药物，故溶解度限制了来氟米特的应用，基于这种情况，筛选出溶出增加且在常温下或低温下稳定的来氟米特新晶型，对于来氟米特药物的开发和应用具有重大意义。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法。本专利技术的技术方案如下：本专利技术的目的是找到一种来氟米特新晶型化合物，申请人进行了大量的晶型筛选试验，找到了一种在室温下具有一定稳定性，且溶出较已报道的来氟米特晶型明显提高的新晶型化合物，根据发现顺序和行业命名，命名为晶型V。一种来氟米特新晶型V的制备方法，包括以下步骤：A、将来氟米特匀速加热至来氟米特原料完全熔融后气化；B、冷却到室温；C、收集上层玻璃凝华后的样品，即可。优选的，所述的步骤A中，来氟米特原料完全熔融后气化的温度为180℃-200℃。本专利技术还提供了一种来氟米特新晶型VI，该新晶型VI为二甲亚砜溶剂合物。另一方面，本专利技术提供了一种来氟米特新晶型VI的制备方法。一种来氟米特新晶型VI的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将来氟米特在60-75℃条件下溶解于二甲亚砜中；步骤二、于零下26℃-零下22℃下放置20-30h；步骤三、减压抽滤，收集固体样品，即可。本专利技术的有益之处在于：本专利技术公开了一种来氟米特V的晶型化合物，所述晶型与现有文献公布的来氟米特的X射线粉末衍射、差示扫描图谱均不同，是一种新晶型，在X射线粉末衍射图谱2θ7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°处具有不同于已报道晶型的特征衍射峰。所述晶型在溶出度上优于现有报道的其他所有晶型，纯度高且重现性好；专利技术也公开了该晶型的制备方法。附图说明图1是本专利技术来氟米特起始原料药的XRPD图；图2是来氟米特晶型I的XRPD图；图3是来氟米特晶型II的XRPD图；图4是本专利技术来氟米特晶型V的XRPD图；图5是本专利技术来氟米特晶型V的DSC图，升温速度：10℃/min；图6是本专利技术来氟米特晶型V的DSC图，升温速度：10℃/min30℃-100℃，0.5℃/min100℃-175℃；图7是本专利技术来氟米特晶型V的TGA图；图8是本专利技术来氟米特晶型V加热至150℃的XRPD图；图9是本专利技术来氟米特晶型V在25±5℃，50％RH±10℃条件下放置6天的XRPD图；图10来氟米特晶型I、II、V的溶出曲线图；图11是来氟米特晶型I、II、V的热力学稳定区域图；图12是本专利技术来氟米特晶型VI的XRPD图；图13是本专利技术来氟米特晶型VI的DSC图；图14是本专利技术来氟米特晶型VI的TGA图；图15是来氟米特晶型I、II、IV(1：1：1)于常温下在水中混悬搅拌4天的XRPD图。具体实施方式实施例1：来氟米特晶型I的制备(参考CN107311954A)。实施例2：来氟米特晶型II的制备(参考CN107311954)。实施例3：来氟米特晶型V的制备。一种来氟米特新晶型V的制备方法，包括以下步骤：A、将来氟米特匀速加热至来氟米特原料完全熔融后气化(180-200℃)；B、冷却到室温；C、收集上层玻璃凝华后的样品，即可。来氟米特晶型V具有以下特征：1、粉末X射线衍射仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)靶：Cu-Kα辐射波长：X-射线光管电压：45kVX-射线光管电管流：40mA步长：0.01313°扫描速度：0.041683°/s扫描范围：2°-40°结果表明：在2θ7.8255°、8.709本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有结构式I的来氟米特晶型化合物V，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°处有特征峰；

【技术特征摘要】
1.一种具有结构式I的来氟米特晶型化合物V，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°处有特征峰；2.如权利要求1所述的具有结构式I的来氟米特晶型化合物V，其特征在于，使用差示扫描量热法分析，升温速度：10℃/min时，所述来氟米特晶型化合物分别在157.08℃、164.78℃有吸热峰；使用0.5℃/min...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，安妮·齐默尔曼，
申请(专利权)人：深圳市新阳唯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44