一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用，属于化学及医药技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其结构式为：

【技术实现步骤摘要】
一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用
本专利技术属于化学及医药
，具体涉及一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用。
技术介绍
环类抗生素由蒽醌母核和糖基配体两部分组成，具有抗肿瘤抗病毒的作用，它主要是抑制DNA的复制等。而核苷是由碱基和糖环组成，对核苷的糖基或碱基部分进行改造所得的核苷衍生物是核酸的抗代谢物，它能抑制核酸合成酶或取代病毒正常的核酸前体，阻断病毒DNA的合成，对病毒有选择性的产生抑制作用。目前对1,2,3-三氮唑化合物的研究很是广泛。1,2,3-三氮唑类化合物是一类很重要的N-杂环化合物，近年来被广泛应用于工业生产、药物研发、材料科学等多个领域。三氮唑类化合物与核苷的结合，即三氮唑核苷类化合物，是一类广谱的抗病毒药物，三氮唑核苷又名病毒唑。在1972年，美国加州核酸研究所首先报道了三氮唑核苷经体外及动物试验表明对多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用。蒽醌类抗生素的糖基部分对抗肿瘤抗癌活性起着非常关键的作用，所以对其糖基部分进行修饰则会得到比较全面的构效关系以及有可能发现毒副作用更低、药物活性更好的先导化合物或者新药。通过把两种具有生理或药物活性的化合物叠加起来以获得新的具有药物活性的化合物的方法，在新药的研发合成中具有很重要的地位，已有广泛的应用。蒽环类抗生素药物在各种癌症的治疗中起到了很大的作用，而1,2,3-三氮唑核苷类似物也是一类具有抗病毒、抗癌活性的化合物。因此，本专利技术结合蒽环抗生素和三氮唑核苷的性质以及生物活性，设计了一系列蒽醌并三氮唑核苷类似物，此类化合物保留了蒽环抗生素的骨架结构(用于DNA嵌入)并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰，希望通过进一步的工作来对其进行生物活性测试，以期获得更加全面的构效关系及具有良好抗癌或抗病毒活性的化合物，用于克服目前长期使用蒽环抗生素类药物所产生的心脏毒性及抗药性等副作用，然而目前尚没有该方面的相关报道。本专利申请得到了国家自然科学基金(21702051)、河南师范大学博士启动课题(qd15108)、河南师范大学青年科学基金(2016QK10)、河南省高等学校重点科研项目计划(17A350006,18A150009)及环境化学与生态毒理学国家重点实验室(KF2016-01)的资助与支持。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法，该类化合物保留了蒽环抗生素的骨架结构并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰得到了一系列含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，通过进一步的生物活性测试发现该类化合物具有良好的抗癌及抗病毒活性，能够用于制备抗癌或抗病毒药物。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其特征在于其结构式为：其中X选自以下结构：R1、R2分别独立选自-H、-OAc或-OH；R3、R4分别独立选自-H、-OH、-OAc、-CH3、-OCH3或-N3；R5、R6分别独立选自-H、-OAc或-OH；R7、R8分别独立选自-H、-CH3、-AcOCH2或-HOCH2。优选的，所述含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物部分选自以下化合物：本专利技术所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物的合成方法，其特征在于具体过程为：整体合成路线：化合物I-1～I-2的合成路线：化合物II-1～II-2及II-7～II-18的合成路线：优选的，所述整体合成路线中糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮5的具体合成过程为：步骤S1：取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％；步骤S2：取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入300mg氢氧化钾，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％；步骤S3：将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇与水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，然后过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％；步骤S4：将2.56g化合物4溶于50.0mL60℃的热浓硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，再于室温搅拌30min，然后升温至60℃反应30min，最后冷却至0℃并将其倒入到冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼至洗脱液pH＝5时即可，再将滤饼置于30℃烘箱中烘干得到化合物5，产率为94％。优选的，所述化合物I-1～I-2的具体合成过程为：取200mg化合物5，加入4.0mLHMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，向粗产品6中加入470mg全乙酰鼠李糖，再加入100mg分子筛及10.0mL二氯甲烷，室温搅拌30min后滴加0.44mLBF3·Et2O，持续反应5h，TLC检测原料反应完毕后加入二氯甲烷稀释，再加入1.0mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后，用二氯甲烷萃取，质量浓度为5％的NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，再用体积比石油醚/二氯甲烷＝1:1的硅胶色谱柱分离得到化合物I-1和I-2。优选的，所述化合物II-1～II-2及II-7～II-18的具体合成过程为：取0.7mmol化合物5，加入4.0mLHMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，分别将0.35mmol的糖基供体化合物和100mg新烘干的分子筛加入到粗产品6的10.0mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌0.5h，然后在冰浴条件下加入1.23mmolN-碘代丁二酰亚胺，冰浴30min后滴加1.23mmolTfOH的饱和CH2Cl2溶液，自然到室温持续5～8h，TLC检测原料反应完全后加入10mL二氯甲烷稀释，再加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，分出有机相，并用质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，用体积比石油醚/二氯甲烷＝4:1～1:3的硅胶色谱柱分离得到相应的化合物II-1～II-2及II-7～II-18。本专利技术所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抗癌或/和抗病毒药物中的应用。优选的，所述含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抑制HepG2细胞、MCF7细胞、HepG2/DOX耐药细胞或/和MCF7/DOX耐药细胞增殖药物中的应用。本专利技术合成的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物保留了蒽环抗生素的骨架结构并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰，通过进一步的生物活性测试发现该类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其特征在于其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其特征在于其结构式为：其中X选自以下结构：R1、R2分别独立选自-H、-OAc或-OH；R3、R4分别独立选自-H、-OH、-OAc、-CH3、-OCH3或-N3；R5、R6分别独立选自-H、-OAc或-OH；R7、R8分别独立选自-H、-CH3、-AcOCH2或-HOCH2。2.根据权利要求1所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其特征在于所述含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物部分选自以下化合物：3.一种权利要求1或2所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物的合成方法，其特征在于具体过程为：整体合成路线：化合物I-1、I-2的合成路线：化合物II-1～II-2及II-7～II-18的合成路线：4.根据权利要求3所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物的合成方法，其特征在于所述整体合成路线中糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮5的具体合成过程为：步骤S1：取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％；步骤S2：取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入300mg氢氧化钾，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％；步骤S3：将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇与水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，然后过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％；步骤S4：将2.56g化合物4溶于50.0mL60℃的热浓硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，再于室温搅拌30min，然后升温至60℃反应30min，最后冷却至0℃并将其倒入到冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕晶晶，张贵生，张冰，刘青峰，陈长坡，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41