作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的六氢氮杂卓‑4‑基氧基苯甲酰胺类化合物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho‑激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病，以及含有所述化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的新的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病中的用途。技术背景Uehata等人在Nature(1997,389,990-994)中首次报道了小GTPaseRhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性的GTP-结合形式，随后结合并活化Rho激酶。已知两种同工型Rho激酶1和Rho激酶2。Rho激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性的抑制以及由此上调肌球蛋白调节轻链的活性而钙敏感化。已知Rho-激酶牵涉于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过度收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.CellMol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，BrJPharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，EurJ2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，NipponRinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.VisualSci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、心绞痛(Masumoto等人，Circ2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，DrugNewsPerspect.2005，18，639-43)，心肌梗死(Demiryurek等人，EurJPharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension2000，35，313-318，Liao等人，AmJPhysiolCellPhysiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur2005，98，249-254，Retzer等人，FEBSLett2000，466，70，Negoro等人，BiochemBiophysResCommun1999，262，211)、骨质疏松、内分泌功能障碍例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature1997，389，990；Satoh等人，LifeSci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，LifeSci2000，67，1929；Yamamoto等人，JCardiovascPharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，CircRes2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery2000，46，440)、疼痛、例如神经性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience2005，131，491；Inoue等人，Naturemedicine2004，10，712)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，NatureMedicine1999，5，221；Somlyo等人，ResCommun2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，BiochemBiophysRes2000，269，633-40；Gingras等人，BiochemJ2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.CellBiol.2000，150，797-806)、血栓形成性病症(Kikkawa等人，FEBSLett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood1999，94，1665-1672，Klages等人，JCellBiol1999，144，745；Retzer等人，CellSignal2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，EurJPharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，JImmunol.2003，171，1023-34，Sanchez-Madrid等人，JImmunol.2002，168，400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，JBiolChem.2003，278，29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，EurJPharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答结合元件)信号传导及其对脂质代谢的作用(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病，肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛例如神经性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物，和/或它们的可药用盐

【技术特征摘要】
1.式I化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1为R2为星号(*)表示该键与酰胺或内酰胺的氮原子相连。2.权利要求1中所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备Rho激酶抑制剂类药物中的用途。3.权利要求1中所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗下列疾病的药物中的用途：高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病、局部缺血性疾病、冠心病、心力衰竭、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性疾病、中风、脑血管...

【专利技术属性】
技术研发人员：周立宏，赵芹江，王光辉，张洁，
申请(专利权)人：成都理工大学，
类型：发明
国别省市：四川,51