一种博舒替尼的制备方法技术

本发明专利技术属于化工制药领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。本发明专利技术中提供的博舒替尼制备方法采用6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑4‑氨基‑3‑喹啉甲腈与2,4‑二氯‑5‑甲氧基溴苯偶联反应获得博舒替尼化合物，本发明专利技术采用偶联反应制备博舒替尼，相比现有技术中的方案，本申请方案路线简洁、条件温和、总体产率良好。另外，本发明专利技术采用活性铜试剂作为偶联反应催化试剂，价格低廉。另外，本发明专利技术的合成方法应用于工业生产安全性良好，成本经济，具有良好的实际生产意义。

【技术实现步骤摘要】
一种博舒替尼的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。
技术介绍
博舒替尼(Bosutinib)是由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals)研制的一种强效蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂，除抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化外，亦抑制Src/Ab1底物的磷酸化过程。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)；2012年9月，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif，主要用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病成年患者的治疗。关于博舒替尼的制备方法已有很多报道，按照喹啉环的合成方法及各片段的构建顺序可以总结为以下几条合成途径：(1)苯胺衍生物与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯发生Gould-Jacobs缩合、环化生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，之后与三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。此合成路线是目前博舒替尼的主要制备方法，但由于环化反应需要高温及氯化反应需要使用三氯氧磷、氯化亚砜等影响环境的危险品，进而限制了该工艺的产业化前景。报道此种合成路线的文献主要有WO2003093241、WO2004075898、WO200244166、US990406573、CN101012225A。(2)以香草酸甲酯为原料，引入异丙基保护羟基，随后经硝酸硝化，铁粉-氯化铵体系还原制得4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，4-异丙氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与DMF-DMA发生缩合，之后中间体与乙腈在正丁基锂作用下成环生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，进而在三氯氧磷、氯化亚砜等氯化试剂生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后氯代中间体与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。由于有机金属锂试剂的反应需要在超低温-78℃下进行，另外亦涉及到三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒化学品的使用，以上弊端均使得此种制备方法很难产业化。此种合成路线为WO2003093241、Biorganic&MedicinalChemistryLetters,2000,10,2477-2480、JournalofMedicinalChemistry,2001,44,3969-3977所报道。(3)以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，与1-溴-3-氯丙烷反应制得2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯，之后在碘化钠的作用下与4-甲基哌嗪反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯。经钯碳催化氢化后，苯胺衍生物与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺、原甲酸三乙酯经Combes法缩合，之后缩合产物经三氯氧磷催化，进行傅-克反应关环得到博舒替尼。此路线采用汇聚式方法合成，大大缩短了反应步骤，总体收率较高。但2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲基苯基)乙酰胺试剂较难制备。另外，这种合成路线亦涉及到三氯氧磷这种高危化学的使用，不安全因素增大，难以工业化生产。此种路线为WO2005019201报道。(4)以邻氨基苯乙酮衍生物为原料，经溴化、腈基化及与DMF-DMA缩合、环化制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物，进而与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺偶联制得博舒替尼。该方法步骤较多，且需用到液溴和氰化钠等剧毒物质，这大大限制了其工业化生产，同时也不符合绿色环保的理念。此种路线为WO2009149622报道。(5)以3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺为原料，与原甲酸三乙酯及丙二腈进行缩合/环化串联反应制得6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈，随后与2,4-二氯-5-甲氧基苯甲醛发生缩合/还原反应制得博舒替尼。还原反应采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或催化加氢反应，优选硼氢化钠或硼氢化钾。本领域公知，该类型还原反应较为剧烈，同时反应条件较为苛刻(溶剂应无水、还原剂当量级别的使用)，上述不利因素均限制了其大规模应用于工业化生产。此种路线为CN103265482A所报道。
技术实现思路
针对现有技术中的缺陷，本专利技术提供了一种反应条件更温和，后处理简单，适用于工业放大生产，经济环保同时具有较高应用价值的博舒替尼的制备方法。为了实现以上技术目的，本专利技术采用了如下技术手段：本专利技术第一方面，提供一种博舒替尼的制备方法，该制备方法通过将6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈通过偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼。优选的，上述偶联反应为6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联。优选的，上述偶联反应的催化剂为活性铜试剂，进一步的，该活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜、氧化亚铜；更进一步优选的，为活性单质铜。该反应路线为：本专利技术第二方面，提供一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料制备博舒替尼的方法，该方法的合成路线如下：a.2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯。b.2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯与N-甲基哌嗪发生氨基化反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯。c.2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯经钯碳催化、氢气还原得到3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺。d.3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺与乙氧基亚甲基丙二腈缩合进而经三氯化铝催化下得到6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈。e.6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯在活性铜试剂催化下进行偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈(博舒替尼)。优选的，步骤a中取代反应还需要加入添加剂，上述2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷及添加剂溶于试剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中70～90℃反应2-4h，进一步的，加热至80℃反应3小时。进一步优选的，上述添加剂为碳酸钾，所述2-甲氧基-5-硝基苯酚、碳酸钾、1-溴-3-氯丙烷及DMF的加入比例为20mmol：30mmol：24mmol：15mL。优选的，步骤a中取代反应完成后，将反应混合液倾倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，得到有机层，依次加入水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，得到得3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯。优选的，步骤b中氨基化反应的催化剂为2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯与碘化钠的摩尔浓度比为1:1-1:3，以N-甲基哌嗪为溶剂，反应温度为50-80℃，进一步的，于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种博舒替尼的制备方法，其特征在于，采用6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑4‑氨基‑3‑喹啉甲腈通过偶联反应得到4‑[(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)氨基]‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基)]‑3‑喹啉甲腈，即博舒替尼。

【技术特征摘要】
1.一种博舒替尼的制备方法，其特征在于，采用6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈通过偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶联反应为6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯偶联；优选的，所述偶联反应的催化剂为活性铜试剂，进一步优选的，所述活性铜试剂为活性单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜、氧化亚铜；更进一步的，为活性单质铜；所述反应的路线为：3.一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料制备博舒替尼的制备方法，该制备方法方法的合成路线如下：该合成步骤如下：a.2-甲氧基-5-硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯；b.2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯与N-甲基哌嗪发生氨基化反应得到2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯；c.2-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-1-甲氧基-4-硝基苯经钯碳催化、氢气还原得到3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺；d.3-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-甲氧基苯胺与乙氧基亚甲基丙二腈缩合进而经三氯化铝催化下得到6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)-丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈；e.6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-4-氨基-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基溴苯在活性铜试剂催化下进行偶联反应得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)]-3-喹啉甲腈，即博舒替尼。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中取代反应还需要加入添加剂；所述2-甲氧基-5硝基苯酚与1-溴-3-氯丙烷及添加剂溶于试剂DMF中70～90℃反应2-4h，进一步的，加热至80℃反应3h；优选的，所述添加剂为碳酸钾，所述2-甲氧基-5-硝基苯酚、碳酸钾、1-溴-3-氯丙烷及DMF的加入比例为20mmol：30mmol：24mmol：15mL。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中取代反应完成后，将反应混合液倾倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，得到有机层，依次加入水、饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，得到得3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b中氨基化反应的催化剂为2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基硝基苯与碘化钠的摩尔浓度比为1:1-1:3，以N-甲基哌嗪为溶剂，反应温度为50-80℃；优选的，于70...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦超，江鸿，吕传涛，路静静，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37