一种甲基化反应的方法技术

本发明专利技术涉及一种甲基化反应的方法。其特征在于，包括：反应底物在有机溶剂中，三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂，在碱的存在下进行反应，得到相应的甲基化产物。本发明专利技术开辟一种新的甲基化方法，该方法廉价，操作简便，反应条件温和，底物适用范围广，避免使用硫酸二甲酯、碘甲烷等剧毒性甲基化试剂，能得到较高产率的甲基化产物。

【技术实现步骤摘要】
一种甲基化反应的方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种甲基化反应的方法。
技术介绍
甲基化反应不仅与生物过程有关，而且在合成化学中对生物活性分子的功能化具有重要的作用。传统甲基化试剂有碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯以及重氮甲烷，这些甲基化试剂虽然高效，但通常很不稳定、危险或是剧毒的。因此，作为绿色环保的试剂，碳酸二甲酯被广泛应用于甲基化反应中。但碳酸二甲酯具有可变的化学反应性（Sen,S.;Patil,S.;Argyropoulos,D.S.GreenChem.2015,17,1077-1087.），主要随温度而变化。碳酸二甲酯在高温（120℃以上）时通过烷基裂解亲核取代机理作为甲基化试剂反应；但在较低温（约90℃）时通过双分子酰基裂解亲核机理作为甲氧酰化试剂反应。且由于碳酸二甲酯反应活性低（Glasnov,T.N.;Holbrey,J.D.;Kappe,C.O.;Seddon,K.R.;Yan,T.GreenChem.2012,14,3071-3076.），使用时一般还需高压等苛刻条件下进行，或特殊的催化剂存在下才发生，所使用的催化剂比较昂贵甚至是剧毒的。近年来，虽然CO2,CH3OH和HCO2H也被作为N-甲基化试剂，但这些试剂缺乏普遍性，具有底物适用范围窄的缺点（Li,Y.;Sorribes,I.;Vient,C.;Junge,K.;Beller,M.Chem.Eur.J.2015,21,16759-16763）。因此，寻找具有低毒、高效、廉价、底物适用范围广的甲基化方法仍然显得十分重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提出一种新的甲基化方法，所要解决的技术问题在于克服现有甲基化方法中所用甲基化试剂毒性高、反应活性低或底物适用范围窄等缺点。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种甲基化反应的方法，其特征在于，包括：反应底物在有机溶剂中，三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂，在碱的存在下进行反应，得到相应的甲基化产物。优选地，所述的反应底物结构为：其中R选自H，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种;所述的甲基化产物结构为：其中R选自H，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种。优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。优选地，所述的碱为氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠。优选地，所述的反应温度和压力为常温常压，反应时间为4-10h。优选地，所述的碱与反应底物的摩尔比为3-6:1。优选地，所述的三氟乙酸甲酯与反应底物的摩尔比为4-8:1。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术开辟了一种新的甲基化方法，成本低，操作简单，底物适用范围广，反应条件温和，在常温常压下反应，可得到较高产率的甲基化产物。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例11-甲基-4-硝基吲哚的制备将4-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），DMF（4mL），NaH（60%分散在矿物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待NaH均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.25mL,2.48mmol,4eq.），反应4个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得黄色固体1-甲基-4-硝基吲哚（106mg，产率98%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.32(dd,J=13.9,5.7Hz,2H),7.25(dd,J=3.1,0.7Hz,1H),3.91(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ140.45,138.86,133.21,122.59,120.36,117.40,115.99,101.79,33.34.实施例21-甲基-5-硝基吲哚的制备将5-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），DMF（4mL），NaH（60%分散在矿物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待NaH均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.25mL,2.48mmol,4eq.），反应4个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得黄色固体1-甲基-5-硝基吲哚（101mg，产率93%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.11(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),7.33(d,J=9.1Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),6.67(d,J=3.2Hz,1H),3.87(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ141.54,139.44,132.09,127.62,118.11,117.18,109.10,103.82,33.29.实施例31-甲基-4-溴吲哚的制备将4-溴吲哚（100mg,0.51mmol），DMF（4mL），叔丁醇钾（172mg,1.53mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.20mL,2.0mmol,4eq.），反应4个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯，得浅绿色液体1-甲基-4-溴吲哚（100mg，产率93%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.60(dd,J=3.1,0.8Hz,1H),3.79(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ137.02,129.35,129.14,122.37,122.24,114.86,108.42,101.37,33.21.实施例41-甲基-5-溴吲哚的制备将5-溴吲哚（100mg,0.51mmol），DMSO（4mL），CH3ONa（81mg,1.5mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待NaH均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.20mL,2mmol,4eq.），反应4个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得浅绿色液体1-甲基-5-溴吲哚（95mg，产率89%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲基化反应的方法，其特征在于：反应底物在有机溶剂中，三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂，在碱的存在下进行反应，得到相应的甲基化产物。

【技术特征摘要】
1.一种甲基化反应的方法，其特征在于：反应底物在有机溶剂中，三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂，在碱的存在下进行反应，得到相应的甲基化产物。2.根据权利要求1所述的一种甲基化反应的方法，其特征在于，所述的反应底物结构为：其中R选自H，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种;所述的甲基化产物结构为：其中R选自H，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种甲基化反应的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖朵朵，郑新，曾洁醇，周如金，黄嘉为，梁洁玲，
申请(专利权)人：广东石油化工学院，
类型：发明
国别省市：广东,44