一种抗肿瘤化合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法、用途，所述抗肿瘤化合物包括具有符合式Ⅰ所示的分子结构：

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤化合物及其制备方法、用途
本专利技术属于药物
，尤其涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法、用途。
技术介绍
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，发病率呈逐年上升，一直是生物学和医学界研究的重心和难题。目前，细胞毒类抗肿瘤药物依然是临床上抗肿瘤治疗的主要选择，这些药物包括：1.作用于DNA化学结构的药物如：氮芥、环磷酰胺、塞替派、卡莫司汀、白消安、顺铂、丝裂霉素；2.影响核酸合成的药物如：甲氨蝶呤、卡培他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲等、阿糖胞苷等；3.作用于核酸转录的药物如：柔红霉素、阿霉素等；4.DNA复制的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂如：伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱等；5.主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物如：紫杉醇、长春新碱等。众所周知，近年来，越来越多的肿瘤对传统抗肿瘤药物的治疗产生了耐药，这使得肿瘤耐药已成为了目前临床恶性肿瘤治疗过程中面临的一个非常棘手的问题。所谓肿瘤耐药，就是由于肿瘤细胞群为了自我生存而抵抗肿瘤治疗药物形成的一种自我保护机制，其主要机制是肿瘤对相关细胞因子进行调控，从而降低细胞对化疗药物的敏感性。因此研发新型结构和功能的抗肿瘤药物，实现高效、低毒、稳定的治疗目标已成为目前抗癌药物研究的方向。
技术实现思路
本专利技术为了解决上述技术问题提供一种抗肿瘤化合物，本专利技术化合物具备优异的抑制肿瘤细胞增殖的潜能，并展示出抑制多种耐药肿瘤细胞增殖的生物活性，同时本专利技术化合物还具有诱导耐药肿瘤细胞株对抗肿瘤药增敏作用，具有良好的临床应用前景，为肿瘤治疗提供新的思路和希望，其制备方法简单。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下。本专利技术提供一种抗肿瘤化合物，包括具有符合式Ⅰ所示的分子结构：其中，R1、R2、R3分别独立选自取代或未取代的苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷氨基、C1-C6醇基、C3-C6环烷基、含有N、S、O中的至少一种的C5-C6芳族杂环基、吗啉基、萘基中的一种。本专利技术的有益效果是：本专利技术化合物具备优异的抑制肿瘤细胞增殖的潜能，并展示出抑制多种耐药肿瘤细胞增殖的生物活性，同时本专利技术化合物还具有诱导耐药肿瘤细胞株对抗肿瘤药增敏作用，具有良好的临床应用前景，为肿瘤治疗提供新的思路和希望，其制备方法简单。在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。进一步，所述R1、R2、R3选自下述结构中的任意一种：其中，*代表能够与母核结构键合的键合位点，n为1-5中任一整数；所述R4、R5、R6、R7、R8选自下述结构中的任一种：-CF3、-NO2、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-H；所述R为N；所述Y为NH、O或S。进一步，所述式Ⅰ的具体化合物结构式为下述化合物A1至化合物A58中的一种：本专利技术提供一种抗肿瘤化合物的制备方法，包括以下步骤：A、将化合物1a、甲醇与酸混匀反应得到化合物1b，其反应方程式为：B、将步骤A中得到的化合物1b、化合物2a与碱加入到有机溶剂中，反应得到化合物2b，其反应方程式为：其中，Z为F、Cl、Br或I；C、将步骤B中得到的化合物2b、化合物3a加入到有机溶剂中，反应得到化合物3b，其反应方程式为：D、将步骤C中得到的化合物3b与硼氢化钠加入到有机溶剂中，反应得到化合物4b，其反应方程式为：E、将步骤D中得到的化合物4b、化合物5a、催化剂与碱加入到有机溶剂中，反应得到本专利技术产品，其反应方程式为：进一步，在步骤A中，所述反应温度为85-95℃，反应时间为2-24h；在步骤B中，所述反应温度为70-80℃，反应时间为2-24h；在步骤C中，所述反应温度为70-80℃，反应时间为3-6h；在步骤D中，所述反应温度为24-25℃，反应时间为12-18h；在步骤E中，所述反应温度为80-90℃，反应时间为2-24h。进一步，在步骤A中，所述化合物1a与甲醇的摩尔比为1：(10-20)，所述酸为质量分数98.3％的浓硫酸，所述化合物1a与浓硫酸的摩尔比为1：(1.5-2.0)；在步骤B中，所述化合物1b与所述化合物2a的摩尔比为1：(1-3)，所述碱为碳酸钾，所述化合物1b与碳酸钾的摩尔比为1：(2-3)，所述有机溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺，该有机溶剂仅作为反应体系不参与反应作用。进一步，在步骤C中，所述化合物2b与所述化合物3a的摩尔比为1：(1-3)，所述有机溶剂为甲苯，该有机溶剂仅作为反应体系不参与反应作用；在步骤D中，所述化合物3b与硼氢化钠的摩尔比为1：(5-8)，所述有机溶剂为甲醇，该有机溶剂仅作为反应体系不参与反应作用；在步骤E中，所述化合物4b与所述化合物5a的摩尔比为1：(1-3)，所述催化剂为三氟乙醇，所述化合物4b与三氟乙醇的摩尔比为1：(0.2-0.5)，所述碱为磷酸钾，所述化合物4b与磷酸钾的摩尔比为1：(1-2)；所述有机溶剂为四氢呋喃，该有机溶剂仅作为反应体系不参与反应作用。本专利技术提供一种抗肿瘤化合物在制备治疗乳腺癌、胃癌和/或食管癌药物中的应用。本专利技术还提供一种治疗乳腺癌、胃癌和/或食管癌的药物组合物，由上述抗肿瘤化合物与长春新碱或顺铂组成，所述抗肿瘤化合物与长春新碱的摩尔比为(3.33-53.33)：1，所述抗肿瘤化合物与顺铂的摩尔比为(0.27-0.8)：1。进一步，所述长春新碱与抗肿瘤化合物A13的摩尔比为1：3.33、1:13.33、1:26.66、1:40、1:53.33；所述长春新碱与抗肿瘤化合物A23的摩尔比为1：3.33、1:13.33、1:26.66、1:40、1:53.33；所述顺铂与抗肿瘤化合物A13的摩尔比为1:0.27、1:0.4、1:0.53、1:0.67、1:0.8；所述顺铂与抗肿瘤化合物A23的摩尔比为1:0.33、1:0.4、1:0.47、1:0.53、1:0.67。附图说明图1为本专利技术化合物A11的1HNMR图谱；图2为本专利技术化合物A19的1HNMR图谱；图3为本专利技术化合物A39的1HNMR图谱；图4为本专利技术化合物A47的1HNMR图谱；图5为本专利技术化合物A13的1HNMR图谱；图6为本专利技术化合物A16的1HNMR图谱；图7为本专利技术化合物A23的1HNMR图谱；图8为本专利技术化合物A27的1HNMR图谱；图9为本专利技术化合物A13、长春新碱及其二者联用时对Eca109/VCR耐药株增殖抑制作用柱状分析图；图10为本专利技术化合物A23、长春新碱及其二者联用时对Eca109/VCR耐药株增殖抑制作用柱状分析图；图11为本专利技术化合物A13、顺铂及其二者联用时对Eca109/VCR耐药株增殖抑制作用柱状图；图12为本专利技术化合物A23、顺铂及其二者联用时对Eca109/VCR耐药株增殖抑制作用柱状分析图。具体实施方式以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。实施例1：化合物A19的制备：A、化合物1b的制备取原料3.32g5-甲酰水杨酸(20mmol)、10mL甲醇(247.4mmol)、2mL浓硫酸(11.1mmol)加入到反应容器中，而后90℃加热至回流，采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，5.0小时反应完毕后，将反应体系冷却至25℃，加入20％(20g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤化合物，其特征在于，包括具有符合式Ⅰ所示的分子结构：

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤化合物，其特征在于，包括具有符合式Ⅰ所示的分子结构：其中，R1、R2、R3分别独立选自取代或未取代的苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6直链烷氨基、C1-C6醇基、C3-C6环烷基、含有N、S、O中的至少一种的C5-C6芳族杂环基、吗啉基、萘基中的一种。2.根据权利要求1所述一种抗肿瘤化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3选自下述结构中的任意一种：其中，*代表能够与母核结构键合的键合位点，n为1-5中任一整数；所述R4、R5、R6、R7、R8选自下述结构中的任一种：-CF3、-NO2、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-H；所述R为N；所述Y为NH、O或S。3.根据权利要求1所述一种抗肿瘤化合物，其特征在于，所述式Ⅰ的具体化合物结构式为下述化合物A1至化合物A58中的一种：4.一种如权利要求1-3任一项所述抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将化合物1a、甲醇与酸混匀反应得到化合物1b，其反应方程式为：B、将步骤A中得到的化合物1b、化合物2a与碱加入到有机溶剂中，反应得到化合物2b，其反应方程式为：其中，Z为F、Cl、Br或I；C、将步骤B中得到的化合物2b、化合物3a加入到有机溶剂中，反应得到化合物3b，其反应方程式为：D、将步骤C中得到的化合物3b与硼氢化钠加入到有机溶剂中，反应得到化合物4b，其反应方程式为：E、将步骤D中得到的化合物4b、化合物5a、催化剂与碱加入到有机溶剂中，反应得到本发明产品，其反应方程式为：5.根据权利要求4所述抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述反应温度为85-95℃，反应时间为2-24h；在步骤B中，所述反应温度为70-80℃，反应时间为2-24h；在步骤C中，所述反应温度为70-80℃，反应时间为3-6h；在步骤D中，所述反应温度为24-25℃，反应时间为12-18h；在步骤E中，所述反应温度为80-90℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳勤，单长宇，惠文其，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50