一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法技术

本发明专利技术提供一种N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得。本发明专利技术反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，最终所得N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的HPLC液相纯度大于99%。

【技术实现步骤摘要】
一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及涉及一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法。
技术介绍
N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺是从芸香科植物木橘的叶中分离得到的一种α-羟基酰胺类化合物,具有很好的降血糖及调血脂作用。常用的合成方法分四步，具体如下：(一)、用对甲氧基苯乙酮为原料，NBS溴代合成2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；(二)、将2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和乌洛托品在碘化钾作用下反应生成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮再和盐酸成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮盐酸盐；(三)、将2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮盐酸盐与肉桂酰氯反应得到N-〔2-(4-羟基苯基)-2-氧乙基〕-3-苯基丙烯酰胺。(四)、将N-〔2-(4-羟基苯基)-2-氧乙基〕-3-苯基丙烯酰胺与硼氢化钠反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。该方法后三步的产物需经精制纯化后进入下一步反应。操作复杂，且得到的产品收率低，四步反应的总摩尔收率约37％。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得；所述方法包括如下步骤：步骤一、氯代反应以对甲氧基苯乙酮为原料，用N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸氯代反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；步骤二、叠氮化反应将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠叠氮化反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；步骤三、还原缩合反应先将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮用硼氢化钠还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，然后加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，最后和肉桂酰氯缩合反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。进一步地，所述步骤一中，对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05-0.15。进一步地，所述步骤二中，2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。进一步地，所述步骤三中，2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮、硼氢化钠和肉桂酰氯的摩尔比为1：0.3-0.5：0.85～1.15。进一步地，所述步骤一中将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去溶剂，加入水打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。进一步地，所述步骤二中将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，升温至40-55℃,控温40-55℃滴加叠氮化钠的水溶液,滴毕40-55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。进一步地，所述步骤三中将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，控制温度0-35℃，投入硼氢化钠，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳，控制温度5-40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入有机溶剂2，控制温度0-30℃滴加碳酸钠溶液，在滴加肉桂酰氯的有机溶剂2溶液，滴完后在0-30℃继续搅拌1-2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种；所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯中的一种。本专利技术的有益效果在于：本专利技术的合成方法，操作简便，产品收率高，成本低。本专利技术反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件温和，收率、含量高，适用于工业化生产，最终所得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的HPLC液相纯度大于99％。附图说明图1为本专利技术N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第一步反应流程图；图2为本专利技术N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第二步反应流程图；图3为本专利技术N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第三步反应流程图。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术的范围。在不背离本专利技术的技术解决方案的前提下，对本专利技术所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本专利技术的权利要求范围之内。本专利技术涉及的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得。所述方法包括如下工艺步骤：步骤一、氯代反应将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去溶剂，加入水打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步。对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05～0.15。所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。其反应式为：步骤二、叠氮化反应将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，升温至40-55℃,控温40-55℃滴加叠氮化钠的水溶液,滴毕40-55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步。2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。其反应式为：步骤三、还原缩合反应将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，控制温度0-35℃，投入硼氢化钠，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳，控制温度5-40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得；所述方法包括如下步骤：步骤一、氯代反应以对甲氧基苯乙酮为原料，用N‑氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸氯代反应生成2‑氯‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙酮；步骤二、叠氮化反应将2‑氯‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙酮和叠氮化钠叠氮化反应生成2‑氯‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙酮叠氮化生成2‑叠氮基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙酮；步骤三、还原缩合反应先将2‑叠氮基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙酮用硼氢化钠还原生成2‑叠氮基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙醇，然后加氢还原成2‑氨基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑乙醇，最后和肉桂酰氯缩合反应得到N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得；所述方法包括如下步骤：步骤一、氯代反应以对甲氧基苯乙酮为原料，用N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸氯代反应生成2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮；步骤二、叠氮化反应将2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮和叠氮化钠叠氮化反应生成2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮；步骤三、还原缩合反应先将2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮用硼氢化钠还原生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇，然后加氢还原成2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇，最后和肉桂酰氯缩合反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。2.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05-0.15。3.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。4.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮、硼氢化钠和肉桂酰氯的摩尔比为1：0.3-0.5：0.85～1.15。5.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔海艳，汪静莉，高桂祥，
申请(专利权)人：苏利制药科技江阴有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32