甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法技术

技术编号:20087400 阅读:56 留言:0更新日期:2019-01-15 06:35
本发明专利技术公开了甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其包括以下步骤:步骤1:在有机溶剂中,还原剂和催化剂存在下,将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应,得到雷沙吉兰中间体III;步骤2:在有机溶剂中,将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可。本发明专利技术的制备方法不使用副反应较多的胺基烷基化反应,制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求,纯度大于99.5%、最大单一杂质小于0.10%、收率高、生产成本低,适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法
本专利技术涉及甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。
技术介绍
甲磺酸雷沙吉兰(Rasagilinemesilate,I)由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发,分别于2005年2月21日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市和2006年5月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,由梯瓦上市销售,商品名为Azilect。甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性单胺氧化酶抑制剂,通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解,提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平,升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺),用于治疗特发性帕金森病。甲磺酸雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂,包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5~10倍,对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外,雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质,副作用小,更重要的是,该药有一定的症状缓解的作用,并有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。现有技术条件下的已经公开报道的甲磺酸雷沙吉兰合成方法有专利文献CN91100031.3以及CN201410059002.8等报道。专利文献CN91100031.3报导的方法为,(R)-(-)-1-胺基茚满与3-氯丙炔偶联后成盐:专利文献CN201410059002.8报导的方法为,(R)-(-)-1-胺基茚满与甲磺酸炔丙酯偶联后成盐:以上制备路线均使用了胺基茚满的烷基化反应,由于胺基的烷基化通常会发生多取代的副反应,产物杂质含量较大,不但收率低(约35%)而且产品质量难以控制(最大杂质为0.50%)。所以迫切需要更改现有技术条件,需要寻找一个操作简单方便的制备方法,来进行甲磺酸雷沙吉兰的制备,步骤较短、操作安全,并且适应工业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中甲磺酸雷沙吉兰的制备方法反应条件苛刻、副反应多、杂质含量高、反应收率低、制得的产品纯度低、达不到原料药标准,不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法不使用副反应较多的胺基烷基化反应,制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求(纯度大于99.5%,最大单一杂质小于0.10%)、收率高(约56%~58%)、生产成本低,适合于工业化生产。本专利技术提供了一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其包括以下步骤:步骤1:在有机溶剂中,还原剂和催化剂存在下,将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应,得到雷沙吉兰中间体III;步骤2:在有机溶剂中,将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可;步骤1中,所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂,所述的芳烃类溶剂优选甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种。步骤1中,所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值优选3mL/g~20mL/g,进一步优选5mL/g~10mL/g,例如5mL/g、7.5mL/g或10mL/g。步骤1中,所述的还原剂优选三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种。步骤1中,所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选1.5~10,进一步优选2~4,例如2.5、3.2或4。步骤1中,所述的催化剂优选双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸。步骤1中,所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选0.01~1.0,进一步优选0.03~0.2,例如0.05、0.10或0.07。步骤1中,所述的还原反应的温度优选0℃~40℃,进一步优选10℃~25℃,例如10℃~15℃、20℃~25℃或15℃~20℃。步骤1中,所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的雷沙吉兰中间体II消失时为反应的终点,所述的还原反应的时间优选12小时~48时,进一步优选18小时~36小时,例如24小时或18小时。步骤1优选在保护气体保护下进行,所述的保护气体优选氮气和/或氩气。步骤1优选采用以下后处理步骤:反应结束后,除去溶剂,淬灭反应,萃取、洗涤、调节pH10-12,萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。所述的去除溶剂优选真空浓缩;所述的真空浓缩的温度优选45℃~75℃,例如45℃~65℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa~-0.1MPa。所述的淬灭反应优选采用碳酸氢钠水溶液,所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1%~30%,例如10%,所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂;所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂;所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用氢氧化钠水溶液;所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度优选10%~40%,例如20%,所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1%~20%,例如10%,所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选1%~20%,例如15%,所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥;所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤优选采用垫硅胶过滤。步骤2中,所述的有机溶剂优选醇类溶剂;所述的醇类溶剂优选异丙醇。步骤2中,所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选0.8~1.5,进一步优选0.9~1.2,例如1.0。步骤2中,所述的成盐反应的温度优选50℃~90℃,进一步优选60℃~80℃,例如70℃~75℃。步骤2中,所述的成盐反应的时间优选30分钟~10小时,进一步优选1小时~5小时,例如1小时或3小时。步骤2优选采用以下步骤:将甲磺酸加入到雷沙吉兰中间体III与有机溶剂形成的混合物中,进行成盐反应,得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I即可。所述的加入的方式优选滴加。步骤2优选采用以下后处理步骤:反应结束后,冷却,过滤,洗涤,干燥得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I。所述的冷却的温度优选15℃~25℃。所述的冷却的时间优选1小时~5小时,例如2小时。所述的洗涤优选采用醇类溶剂,所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的洗涤的温度优选15℃~25℃。所述的干燥优选真空干燥,所述的真空干燥的温度优选45℃~55℃,所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa~-0.1MPa。所述的真空干燥的时间优选12小时~16小时。本专利技术中,所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法优选进一步包括甲磺酸雷沙吉兰中间体II的制备方法,其包括以下步骤:有机溶剂中,缩合剂存在下,将(R)-(-)-1-胺基茚满与丙炔酸进行缩合反应,得到所述的甲磺酸雷沙吉兰中间体II即可;所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法,本专利技术中特别优选以下反应方法和条件:在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中,所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、1本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于其包括以下步骤:步骤1:在有机溶剂中,还原剂和催化剂存在下,将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应,得到雷沙吉兰中间体III;

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于其包括以下步骤:步骤1:在有机溶剂中,还原剂和催化剂存在下,将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应,得到雷沙吉兰中间体III;步骤2:在有机溶剂中,将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可;2.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述的有机溶剂为芳烃类溶剂;和/或,步骤1中,所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为3mL/g~20mL/g;和/或,步骤1中,所述的还原剂为三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种;和/或,步骤1中,所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为1.5~10;和/或,步骤1中,所述的催化剂为双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸;和/或,步骤1中,所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.01~1.0;和/或,步骤1中,所述的还原反应的温度为0℃~40℃;和/或,步骤1中,所述的还原反应的时间为12小时~48时;和/或,步骤1在保护气体保护下进行;和/或,步骤1采用以下后处理步骤:反应结束后,除去溶剂,淬灭反应,萃取、洗涤、调节pH10-12,萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。3.如权利要求2所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述的芳烃类溶剂为甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种;和/或,步骤1中,所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g~10mL/g;和/或,步骤1中,所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2~4;和/或,步骤1中,所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.03~0.2;和/或,步骤1中,所述的还原反应的温度为10℃~25℃;和/或,步骤1中,所述的还原反应的时间为18小时~36时;和/或,当所述的步骤1在保护气体保护下进行时,所述的保护气体为氮气和/或氩气;和/或,所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。4.如权利要求3所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g、7.5mL/g或10mL/g;和/或,步骤1中,所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2.5、3.2或4;和/或,步骤1中,所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.05、0.10或0.07;和/或,步骤1中,所述的还原反应的温度为10℃~15℃、20℃~25℃或15℃~20℃;和/或,步骤1中,所述的还原反应的时间为18小时或24小时。5.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于:步骤2中,所述的有机溶剂为醇类溶剂;和/或,步骤2中,所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.8~1.5;和/或,步骤2中,所述的成盐反应的温度为50℃~90℃;和/或,步骤2中,所述的成盐反应的时间为30分钟~10小时;和/或,步骤2采用以下步骤:将甲磺酸加入到雷沙吉兰中间体III与有机溶剂形成的混合物中,进行成盐反应,得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I即可;和/或,步骤2采用以下后处理步骤:反应结束后,冷却,过滤,洗涤,干燥得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I。6.如权利要求5所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法,其特征在于:步骤2中,所述的醇类溶剂为异丙醇;和/或,步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈健于冲冲应述欢
申请(专利权)人:上海博志研新药物技术有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

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