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基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置及其方法制造方法及图纸

技术编号:20075575 阅读:26 留言:0更新日期:2019-01-15 00:47
本发明专利技术公开了一种基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置及其方法,属于放射性同位素标记合成领域。该装置中,利用第一注射泵、第二注射泵以及多位选择阀、旋转切换阀的精密配合,可以实现复杂的

Modular Integrated Synthesizer for PET Imaging Agent Based on Microfluidic Technology and Its Method

The invention discloses a modular integrated synthesis device for PET imaging agent based on microfluidic technology and a method thereof, which belongs to the field of radioisotope labeling synthesis. In this device, the first injection pump, the second injection pump, the multi-position selection valve and the rotary switching valve can be precisely matched to realize complex operation.

【技术实现步骤摘要】
基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置及其方法
本专利技术属于放射性同位素标记合成领域,具体涉及一种基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成系统。
技术介绍
正电子发射断层扫描(PET)是一种功能强大的诊断工具,可用于多种领域,包括肿瘤学、神经学、心脏病学和炎症等。PET的原理是通过回旋加速器得到18F、11C、13N等放射性核素,然后经不同的化学合成模块(也称合成器)将这些放射性核素标记到不同的化学底物上,合成最终供临床使用的各种放射性药物,从而有效地收集生物相关的信息。放射性药物通常是通过相对大规模的自动化合成模块制备的,其中存在一些局限性。首先,为了易于处理,纳摩尔量的放射性药物至少需要400μL溶液,导致引入的标记试剂浓度过低,大大降低了反应速率。其次,在放射性药物由合成模块转移到医院的过程中会发生显著地剂量衰减,导致PET探针的比活性降低,显影质量降低,且患者需根据放射性药物的剩余剂量而不是自身的成像需求进行安排。第三,大规模的自动化合成模块是针对特定的放射性药物进行设计及优化的,通常不用于制备其他放射性药物。最后,该合成模块价格昂贵,仍然需要经过专门培训的人员以及配备“热室”的特殊实验室,用于生产PET探针。微流控芯片技术的出现,为该领域带来的新的曙光,引起了科学家们的兴趣。微流控芯片(microfluidicchip)或称芯片实验室(lab-on-a-chip),是基于微电子机械系统发展起来的新型技术平台。由于所需样本量可以降低至μL和nL水平,微流控芯片技术已被广泛应用于疾病诊断、药物筛选和环境检测等诸多领域。放射性药物特别是18F标记PET药物的合成所需18F的化学量很少(<1.0ng),与微流控芯片的特点非常匹配。如能应用微流控芯片,标记前体的用量和反应体积均可以降低到很小。且18F-半衰期短,而18F-FDG的市场需求量很大。因此,基于微流控芯片技术,研发用于合成18F标记PET药物的微反应器具有非常重要的意义。对于PET-CT显像,目前虽然已经开发出了许多新的正电子放射性药物,但由于合成的复杂性且效率低,阻碍了它们的临床应用,使得只有少数PET探针可以作为放射性药物进行生产。其中,18F-FDG是临床使用最多、应用范围最广的显像剂。该物质的合成主要基于三个连续过程:(i)通过在回旋加速器中轰击[18O]水获得稀溶液(1-10ppm),从稀溶液中富集和干燥[18F]氟离子;(ii)使用Kryptofix2.2.2提高KF在无水MeCN中的溶解度,对甘露糖三氟甲磺酸酯前体进行[18F]氟化物取代;(iii)酸性水解氟化中间体四乙酰化[18F]氟代葡萄糖化合物([18F]TAG)。Lee等人首次利用微流控芯片技术制造批量模式微流体放射合成装置,并利用该装置合成放射性元素18F标记的[18F]FDG。该装置从回旋加速器获得稀释的[18F]氟离子,将其捕获在内部离子交换柱上,然后用K2CO3溶液释放到第一反应回路中。溶剂交换、氟化和水解反应都发生在第二反应回路中,该第二反应回路位于距离第一反应器约1毫米的同一芯片上。该方法的优点在于在同一芯片上实现最大数量的全集成,并且显着减少了放射性核素潜在损失的方式。这些芯片的局限性在于它们由PDMS(聚二甲基硅氧烷)制成,该PDMS对[18F]氟离子具有高反应性,会导致高达90%的放射性损失。此外,离子交换柱的容量小,该生产规模相对较低,产生的产品数量不足以进行小动物成像(<200mCi)。章英剑等人设计了一种基于微流控芯片技术的18F微反应器。主要由PDMS微流控芯片与定制的具有加热和冷却功能的玻璃微反应瓶组成。由此可在加热、有机溶剂等剧烈条件下工作。该装置先利用丝印技术和聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料制作微流控芯片,再与定制的具有加热或冷却功能的玻璃基微反应瓶组合而形成18F微反应器。微反应瓶的设计,克服了PDMS材料在加热条件下不耐受有机溶剂的缺点。但该装置合成药物所需时间绝大部分用在了溶液转移上,反应瓶的加入使得该装置并未实现真正的微流控芯片全集成,且存在一定的放射性损失。因此,亟需发展另外的基于微流控技术的PET显像剂集成合成装置,以突破这种瓶颈状态,方便高效在线自动化合成18F-FDG以及其他的PET探针。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术中存在的问题,并提供一种基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,可用于合成正电子发射断层成像(PET)示踪剂,包括高效在线自动化合成18F-FDG、间接标记合成18F-奥曲肽。本专利技术所采用的具体技术方案如下:基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其包括第一注射泵和第二注射泵,两者的出液口均设有三通阀,三通阀与注射腔相连的入口与另外两个出口择一连通,且三通阀位于注射腔的上部;第一注射泵的第一出口通过缓冲盘管连接多位选择阀的入口,该入口与多位选择阀的其他若干出口之间择一连通;多位选择阀的第一出口放空,第四出口、第五出口、第十出口分别连接阴离子交换固相萃取芯片的一端、微流控反应芯片的通道入口、纯化芯片的一端,阴离子交换固相萃取芯片的另一端连接第二注射泵的第一出口,第二注射泵的第二出口连接废液收集装置,且连接管道的出口与液面不接触;纯化芯片的另一端连接纯化液收集装置;多位选择阀的其余出口通过管道分别与存储有反应试剂的试剂瓶相连。本专利技术中,注射泵的注射腔是指由注射泵外筒和柱塞推杆所形成的密封腔。多位选择阀是具有一个入口和多个出口的阀门,入口与出口之间的连通状态可选择切换,每次仅连通一个出口,其余出口则密闭。另外,本专利技术中的各部件的入口和出口,仅为了表示其在某些状态下属于入口和出口,但由于部分状态下流体会反流,因此其入口功能和出口功能可能互换,不作为限定。另外,本专利技术中的连接方式可以是直接的连接,也可以是间接的连接。阴离子交换固相萃取芯片是指内部集成有阴离子交换树脂(如QMA树柱)的芯片,用于富集18F-离子,纯化芯片是集成有对粗产物进行提纯的树脂柱的芯片,其树脂种类可根据实际进行选择。本专利技术中的微流控反应芯片可以根据反应的需要从市售产品中选择,或者自行设计。基于该技术方案,还可以进一步提供如下优选方案,且各优选方案中的技术特征在没有冲突情况下均可相互组合。作为优选,该装置中还包括一个旋转切换阀和用于向芯片中鼓入气体的鼓气装置;微流控反应芯片底部设有用于调节微通道中流体温度的温控装置;微流控反应芯片中设有微通道,且微通道的两端分别设有至少两个通道入口和一个通道出口,所有通道入口均通过支路通道连通微通道的前端;微通道的第一通道入口与旋转切换阀的第一接口相连,微通道的第二通道入口与旋转切换阀的第二接口相连,鼓气装置的出气口与旋转切换阀的第三接口相连,旋转切换阀的第四接口放空,微通道的通道出口与旋转切换阀的第五接口相连,多位选择阀的第五出口与旋转切换阀的第六接口相连;所述的旋转切换阀通过旋转切换具有两种工作状态;在第一工作状态下,其第一接口与第六接口连通,第二接口与第三接口连通,第四接口与第五接口连通;在第二工作状态下,其第一接口与第二接口连通,第三接口与第四接口连通,第五接口与第六接口连通。本专利技术中,微通道是指用于实现微流控反应的细小通道,其尺寸本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,包括第一注射泵(P1)和第二注射泵(P2),两者的出液口均设有三通阀,三通阀与注射腔相连的入口与另外两个出口择一连通,且三通阀位于注射腔的上部;第一注射泵(P1)的第一出口通过缓冲盘管(G)连接多位选择阀(M1)的入口,该入口与多位选择阀(M1)的其他若干出口之间择一连通;多位选择阀(M1)的第一出口放空,第四出口、第五出口、第十出口分别连接阴离子交换固相萃取芯片(C1)的一端、微流控反应芯片(C3)的通道入口、纯化芯片(C2)的一端,阴离子交换固相萃取芯片(C1)的另一端连接第二注射泵(P2)的第一出口,第二注射泵(P2)的第二出口连接废液收集装置,且连接管道的出口与液面不接触;纯化芯片(C2)的另一端连接纯化液收集装置;多位选择阀(M1)的其余出口通过管道分别与存储有反应试剂的试剂瓶相连。

【技术特征摘要】
1.一种基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,包括第一注射泵(P1)和第二注射泵(P2),两者的出液口均设有三通阀,三通阀与注射腔相连的入口与另外两个出口择一连通,且三通阀位于注射腔的上部;第一注射泵(P1)的第一出口通过缓冲盘管(G)连接多位选择阀(M1)的入口,该入口与多位选择阀(M1)的其他若干出口之间择一连通;多位选择阀(M1)的第一出口放空,第四出口、第五出口、第十出口分别连接阴离子交换固相萃取芯片(C1)的一端、微流控反应芯片(C3)的通道入口、纯化芯片(C2)的一端,阴离子交换固相萃取芯片(C1)的另一端连接第二注射泵(P2)的第一出口,第二注射泵(P2)的第二出口连接废液收集装置,且连接管道的出口与液面不接触;纯化芯片(C2)的另一端连接纯化液收集装置;多位选择阀(M1)的其余出口通过管道分别与存储有反应试剂的试剂瓶相连。2.如权利要求1所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,还包括一个旋转切换阀(M2)和用于向芯片中鼓入气体的鼓气装置;微流控反应芯片(C3)底部设有用于调节微通道中流体温度的温控装置;微流控反应芯片(C3)中设有微通道,且微通道的两端分别设有至少两个通道入口和一个通道出口,所有通道入口均通过支路通道连通微通道的前端;微通道的第一通道入口与旋转切换阀(M2)的第一接口相连,微通道的第二通道入口与旋转切换阀(M2)的第二接口相连,鼓气装置的出气口与旋转切换阀(M2)的第三接口相连,旋转切换阀(M2)的第四接口放空,微通道的通道出口与旋转切换阀(M2)的第五接口相连,多位选择阀(M1)的第五出口与旋转切换阀(M2)的第六接口相连;所述的旋转切换阀(M2)通过旋转切换具有两种工作状态;在第一工作状态下,其第一接口与第六接口连通,第二接口与第三接口连通,第四接口与第五接口连通;在第二工作状态下,其第一接口与第二接口连通,第三接口与第四接口连通,第五接口与第六接口连通。3.如权利要求2所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述的微通道的水平两侧沿程设有若干个凹形腔,所述的凹形腔由通道内壁向背离通道中心一侧凹陷而成。4.如权利要求3所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述微通道中包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段,所述的凹形腔至少设置于第二管段中。5.如权利要求4所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述的温控装置具有多个,第一管段、第二管段和第三管段下方分别设有独立控制的温控装置。6.如权利要求1所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述的多位选择阀(M1)中至少有10个出口。7.如权利要求2所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述的旋转切换阀(M2)采用两位六通阀。8.如权利要求1~7任一所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,合成装置中至少设有9个试剂瓶,其中第一注射泵(P1)的第二出口通过管道连接第一试剂瓶;多位选择阀(M1)的第二出口、第三出口、第六出口、第七出口、第八出口、第九出口分别通过管道连接第二试剂瓶、第三试剂瓶、第五试剂瓶、第六试剂瓶、第七试剂瓶、第八试剂瓶,第四试剂瓶作为废液收集装置,第九试剂瓶作为纯化液收集装置。9.如权利要求1所述的基于微流控技术的PET显像剂模块化集成合成装置,其特征在于,所述的微流控反应芯片采用耐腐蚀材质,优选为石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃;合成装置中所采用的连接管道均采用特氟龙材质。10.一种利用权利要求8所述的合成装置的PET显像剂18F-FDG合成方法,其特征在于,步骤如下:S1:保持第一注射泵(P1)的注射腔与第一出口连通,多位选择阀(M1)的入口切换至与多位选择阀(M1)的第一出口连通,第一注射泵(P1)进行初始化,排出注射腔的气体;然后第一注射泵(P1)的注射腔切换至与第二出口连通;S2:启动第一注射泵(P1)抽吸模式,吸入第一试剂瓶中预先存储的CH3CN溶液,然后将第一注射泵(P1)的注射腔切换至与第一出口连通,将注射腔内的气体和液体打入缓冲盘管(G)中,再次将第一注射泵(P1)的注射腔切换至与第二出口连通并吸取CH3CN溶液,将第一注射泵(P1)的注射腔切换至与第一出口连通,将注射腔内的液体打入缓冲盘管(G)中;不断重复直至缓冲盘管(G)内的气体被完全排出;S3:启动第一注射泵(P1)抽吸模式,向缓冲盘管(G...

【专利技术属性】
技术研发人员:潘建章方群徐光明裘佳萍张宏田梅雷鸣
申请(专利权)人:浙江大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

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