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四价铂配合物-原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用技术

技术编号:20036943 阅读:91 留言:0更新日期:2019-01-09 01:09
本发明专利技术涉及聚合物合成及药物缓控释放技术领域,具体涉及一种四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用;所述四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药,具有式(I)所示结构:

Tetravalent Platinum Complex-Protoester Polymer Prodrug, Micelles, Preparation and Application

The invention relates to the technical field of polymer synthesis and drug controlled release, in particular to a tetravalent platinum complex - protoester polymer prodrug, its micelle, preparation method and application; the tetravalent platinum complex - protoester polymer prodrug has the structure shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
四价铂配合物-原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用
本专利技术涉及聚合物合成及药物缓控释放
,具体涉及一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药、其胶束及制备方法和应用。
技术介绍
癌症是威胁人类生命和健康的重大疾病,晚期癌症患者的治疗途径主要有化疗或放疗。其中化疗是化学药物治疗的简称,其作用机理是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移,直至最终杀灭癌细胞。顺铂是一种被广泛用于治疗如卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤的非细胞周期特异性的抗癌药物,能与DNA结合成交叉键,破坏DNA复制功能,使细胞凋亡。目前,临床上常用的二价铂抗癌药缺乏对癌细胞的选择性,在使用过程中伴随着肾毒性、耳毒性、神经毒性、脱发等毒副作用,并会产生耐药性、交叉耐药性等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于现有二价铂抗癌药的毒副作用大、容易产生耐药性。为解决上述技术问题,本专利技术所采取的技术方案是:一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药,具有式(I)所示结构:其中,n表示聚合度,取值范围为n=10-40。本专利技术还提供一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备方法,步骤如下:(1)将四价铂配合物单体、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羧基活化剂、无水三乙胺、无水N,N-二甲基甲酰胺按照1:2.5:2.5:0.5-1:3-6的摩尔体积比混合后进行活化反应;(2)向活化反应产物中加入二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺进行聚合反应,得到聚合物前药;所述二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺的投料比例为1:2-5;所述四价铂配合物单体与二氨基原酸酯单体的投料摩尔比例为1:1。进一步的,所述四价铂配合物单体为两端羧基顺铂,化学式为Pt(NH3)2Cl2(OOCCH2CH2CO2H)2,具有式(II)所示结构:所述二氨基原酸酯单体为4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷)。进一步的,所述羧基活化剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、EDC、NHS中的一种。进一步的,所述步骤(1)的反应过程为在室温、干燥、避光、搅拌条件下反应4-6h。进一步的,所述步骤(2)的反应过程为在氮气环境下避光、搅拌反应2-4天。本专利技术还提供一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药胶束,由如上所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药或由如上所述的制备方法制备的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药制备得到。本专利技术还提供一种如上所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药胶束的制备方法,其特征在于:用二甲基亚砜充分溶解聚合物前药,之后进行透析处理,得到四价铂配合物-原酸酯聚合物前药胶束。本专利技术还提供一种如上所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药作为药物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步的,所述应用通过如下步骤实现:四价铂配合物-原酸酯聚合物前药与药物载体按8-12:1的质量比混合后置于二甲亚砜中,待充分溶解后置于透析袋中透析,得到四价铂配合物-原酸酯聚合物载药胶束;所述药物载体为喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶中的一种。本专利技术的有益效果在于:事实上,肿瘤细胞的环境较正常细胞而言,具有还原性谷胱甘肽的浓度较高,pH较低等特点。有基于此,本专利技术提供一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药,其包含有较高浓度的四价铂,可长时间稳定存在于血液中。同时在可还原的四价铂的基础上引入高敏感性的原酸酯键酸,其能在肿瘤细胞特殊的还原性和pH环境下做出响应,发生断裂,引起抗肿瘤药物的释放。因此,本专利技术提供的前药具有在肿瘤细胞内与pH和还原条件双重响应的特性,药物选择性得到提高,具有靶向、协同增敏等作用,能降低药物的毒副作用和耐药性。此外,四价铂配合物为八面体构型,较二价铂抗癌药而言,反应活性较低,并具有取代动力学惰性,不易与细胞内的谷胱甘肽,蛋白等生物分子发生取代反应,使其能够完整的到达癌细胞。由于四价铂配合物具有较高的亲脂性,因此其容易被癌细胞吸收。附图说明图1是本专利技术实施例1中聚合物前药的核磁共振氢谱图;图2是本专利技术实施例2中前药胶束OCM的粒径分布图;图3是本专利技术实施例2中前药胶束OCM的透射电镜图;图4是本专利技术实施例3中前药胶束OCM的临界胶束曲线;图5是本专利技术实施例5中前药胶束OCM的Pt及其载药胶束OCM/D的DOX在不同pH条件下的释放曲线;图6是本专利技术实施例6中在DTT存在下载药胶束OCM/D的Pt和DOX不同pH条件下的释放曲线;图7是本专利技术实施例7中前药胶束OCM对HepG2细胞的毒性试验结果图;图8是本专利技术实施例7中载药胶束OCM/D对HepG2细胞的毒性试验结果图;图9是本专利技术实施例8中前药胶束OCM对H22细胞的毒性试验结果图;图10是本专利技术实施例8中载药胶束OCM/D对H22细胞的毒性试验结果图;图11是本专利技术实施例9中载药胶束OCM/D对HepG2和H22细胞摄取情况的定性检测结果图;图12是本专利技术实施例9中载药胶束OCM/D对HepG2和H22细胞摄取情况的定量检测结果图。具体实施方式实施例1:四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备(1)向25mL干燥反应瓶中加入0.350g(0.65mmol)分子量为534.05的两端羧基顺铂、0.314g(1.64mmol)分子量为191.7的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.189g(1.64mmol)分子量为115.09的N-羟基琥珀酰亚胺,之后加入3mL无水N,N-二甲基甲酰胺和0.2mL无水三乙胺,室温避光搅拌反应5h;(2)加入0.202g(1.64mmol)预先用0.5mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解的分子量为308.328的4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷),在氮气保护下避光搅拌3天,之后将反应产物转移到截留分子量为1000D的透析袋中用水透析12h,冷冻干燥,得到0.468g四价铂配合物-原酸酯聚合物前药P(OEDS-CP),产率84.78%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):2.82-2.89(t,4H,H2-NH2),3.51-3.74(m,8H,NH-CH2-CH2,CH2-O-CH2),3.77-4.19(m,4H,CH-O-CH2),4.29-4.50(m,2H,CH2-CH-CH2),5.85-5.87(d,2H,CH-(O)3),6.48(s,6H,-NH3),2.15-2.43(m,-CH2-CH2),见图1。所有核磁峰的位置以及面积积分比均正确,表明该聚合物被正确合成。实施例2:前药胶束的制备取20mg实施例1制备的前药,用2mL二甲基亚砜溶解后转移到截留分子量为500D的透析袋用水中透析2h,得到前药胶束OCM。通过光子相关光谱(DLS)检测本实施例2制备的胶束的粒径分布,结果如图2所示。从图2可以看出,所制备的胶束粒子,其粒径在100-200nm左右。通过透射电镜检测本实施例2制备的胶束的形貌,结果如图3所示。从图3可以看出,所制备的胶束粒子,其形态呈大小均一且规则的球形。实施例3:前药胶束临界胶束浓度的测定利用尼罗红检测法测定实施例2制备的前药胶束OCM的临界胶束浓度,其临界胶束曲线如图4所示。从图4可以看出,实施例2制备的胶束OCM,其临界胶束浓度为1.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四价铂配合物‑原酸酯聚合物前药,其特征在于,具有式(I)所示结构:

【技术特征摘要】
1.一种四价铂配合物-原酸酯聚合物前药,其特征在于,具有式(I)所示结构:其中,n表示聚合度,取值范围为n=10-40。2.一种根据权利要求1所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备方法,其特征在于,步骤如下:(1)将四价铂配合物单体、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羧基活化剂、无水三乙胺、无水N,N-二甲基甲酰胺按照1:2.5:2.5:(0.5-1):(3-6)的摩尔体积比混合后进行活化反应;(2)向活化反应产物中加入二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺进行聚合反应,得到聚合物前药;所述二氨基原酸酯单体和无水N,N-二甲基甲酰胺的投料比例为1:2-5;所述四价铂配合物单体与二氨基原酸酯单体的投料摩尔比例为1:1。3.根据权利要求2所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备方法,其特征在于:所述四价铂配合物单体为两端羧基顺铂,化学式为Pt(NH3)2Cl2(OOCCH2CH2CO2H)2,具有式(II)所示结构:所述二氨基原酸酯单体为4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷)。4.根据权利要求2所述的四价铂配合物-原酸酯聚合物前药的制备方法,其特征在于:所述羧基活化剂选自N-羟基琥珀酰亚...

【专利技术属性】
技术研发人员:唐汝培贺乐杨霞
申请(专利权)人:安徽大学
类型:发明
国别省市:安徽,34

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