【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表达多重嵌合抗原受体(CAR)分子的细胞及其用途相关申请本申请要求2016年3月4日提交的美国临时专利申请号62/303,466的优先权。本申请的完整内容通过引用方式并入本文。
本公开一般地涉及经工程化以表达靶向B细胞的嵌合抗原受体(CAR)和经工程化以表达下述CAR的免疫效应细胞(例如，T细胞，NK细胞)治疗与表达肿瘤抗原相关的疾病的用途，所述CAR靶向表达B细胞抗原之外的肿瘤抗原的细胞，例如，表达实体瘤抗原、髓系肿瘤抗原的细胞，或表达非B细胞来源的血液肿瘤的抗原的细胞。专利技术背景免疫疗法是有前景的肿瘤治疗方案。采用细胞的免疫治疗具有可以激发快速和持久的肿瘤免疫应答的定向疗法优点，所述细胞表达靶向肿瘤表达的抗原的嵌合抗原受体(CAR)。CAR疗法已经在临床学上在治疗某些血液癌(如B细胞恶性肿瘤)方面显示有前景的结果(参见，例如，Sadelain等人,CancerDiscovery3:388-398(2013))。鼠衍生的CART19(即，“CTL019”)的临床结果已经在CLL患者中以及儿童ALL中建立完全缓解方面显示出前景(参见，例如，Kalo等人,SciTranslMed3:95ra73(2011)；Porter等人,NEJM365:725-733(2011)；Grupp等人,NEJM368:1509-1518(2013))。但是，探索CAR疗法治疗其他癌的研究已经展示了可变的功效，这部分地归因于表达CAR的细胞体内持久性和增殖有限。因此，需要在患者中功效增强(例如，增殖增强或持久性延长)的CAR细胞疗法。专利技术概述本公开的特征至少部分地在于...
【技术保护点】
1.细胞，包含各自包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域的第一嵌合抗原受体(CAR)和第二CAR，其中所述第一CAR的抗原结合结构域与B细胞抗原结合并且所述第二CAR的抗原结合结构域与B细胞抗原之外的肿瘤抗原结合，任选地其中B细胞抗原和B细胞抗原之外的肿瘤抗原不表达在相同的细胞上。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.04 US 62/303,4661.细胞，包含各自包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域的第一嵌合抗原受体(CAR)和第二CAR，其中所述第一CAR的抗原结合结构域与B细胞抗原结合并且所述第二CAR的抗原结合结构域与B细胞抗原之外的肿瘤抗原结合，任选地其中B细胞抗原和B细胞抗原之外的肿瘤抗原不表达在相同的细胞上。2.根据权利要求1所述的细胞，其中第二CAR结合：(a)实体瘤抗原；(b)髓系肿瘤抗原；或(c)非B细胞谱系的血液肿瘤的抗原。3.根据权利要求1或2中任一项所述的细胞，其中所述B细胞抗原选自CD5、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD27、CD30、CD34、CD37、CD38、CD40、CD53、CD69、CD72、CD73、CD74、CD75、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD123、CD135、CD138、CD179、CD269、Flt3、ROR1、BCMA、FcRn5、FcRn2、CS-1、CXCR4、5、7、IL-7/3R、IL7/4/3R和IL4R。4.根据权利要求3所述的细胞，其中所述B细胞抗原选自CD19、CD20、CD22、FcRn5、FcRn2、BCMA、CS-1和CD138。5.根据权利要求3所述的细胞，其中所述B细胞抗原是BCMA。6.根据权利要求5所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含在表12或表13中列出的任何重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。7.根据权利要求6所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域还包含在表12或表13中列出的任何轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。8.根据权利要求5-7中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表12或表13中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表12或表13中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表12或表13中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。9.根据权利要求5-8中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表12或表13中列出的任何重链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表12或表13中提供的任何重链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表12或表13中提供的任何重链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。10.根据权利要求5-9中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有表12或表13中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列和表12或表13中列出的任何重链可变区的氨基酸序列。11.根据权利要求10所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有SEQIDNO:349；SEQIDNO:339、SEQIDNO:340；SEQIDNO:341；SEQIDNO:342；SEQIDNO:343；SEQIDNO:344、SEQIDNO:345、SEQIDNO:346、SEQIDNO:347、SEQIDNO:348、SEQIDNO:350、SEQIDNO:351、SEQIDNO:352、SEQIDNO:353、SEQIDNO:429、SEQIDNO:430、SEQIDNO:431、SEQIDNO:432、SEQIDNO:433、SEQIDNO:434、SEQIDNO:435、SEQIDNO:436、SEQIDNO:437、SEQIDNO:438、SEQIDNO:439、SEQIDNO:440、SEQIDNO:441、SEQIDNO:442、SEQIDNO:443、SEQIDNO:444、SEQIDNO:445、SEQIDNO:446、SEQIDNO:447、SEQIDNO:448、SEQIDNO:449、SEQIDNO:563、SEQIDNO:564、SEQIDNO:565或SEQIDNO:566的序列。12.根据权利要求3所述的细胞，其中所述B细胞抗原是CD19。13.根据权利要求12所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含在表6、表7或表9中列出的任何重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。14.根据权利要求13所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域还包含在表6、表8或表9中列出的任何轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。15.根据权利要求12-14中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表6或表9中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表6或表9中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表6或表9中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。16.根据权利要求12-15中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表6或表9中列出的任何重链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表6或表9中提供的任何重链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表6或表9中提供的任何重链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。17.根据权利要求12-16中任一项所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有表6或表9中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列和表6或表9中列出的任何重链可变区的氨基酸序列。18.根据权利要求17所述的细胞，其中所述第一CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有SEQIDNO:83；SEQIDNO:84、SEQIDNO:85；SEQIDNO:86；SEQIDNO:87；SEQIDNO:88；SEQIDNO:89、SEQIDNO:90、SEQIDNO:91、SEQIDNO:92、SEQIDNO:93、SEQIDNO:94、SEQIDNO:95或SEQIDNO:112的序列。19.根据权利要求1-18中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR结合髓系肿瘤抗原，并且其中所述髓系肿瘤抗原选自CD123、CD33和CLL-1。20.根据权利要求1-18中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR结合T细胞淋巴瘤抗原。21.根据权利要求1-18中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR结合实体瘤抗原，并且其中所述实体瘤抗原选自EGFRvIII、间皮素、GD2、Tn抗原、sTn抗原、Tn-O-糖肽、sTn-O-糖肽、PSMA、CD97、TAG72、CD44v6、CEA、EPCAM、KIT、IL-13Ra2、leguman、GD3、CD171、IL-11Ra、PSCA、MAD-CT-1、MAD-CT-2、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、叶酸受体α、ERBB(例如，ERBB2)、Her2/neu、MUC1、EGFR、NCAM、肝配蛋白B2、CAIX、LMP2、sLe、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、FAP、豆荚蛋白、HPVE6或E7、ML-IAP、CLDN6、TSHR、GPRC5D、ALK、聚唾液酸、Fos-相关抗原、中性粒细胞弹性蛋白酶、TRP-2、CYP1B1、精子蛋白17、β人绒毛膜促性腺激素、AFP、甲状腺球蛋白、PLAC1、globoH、RAGE1、MN-CAIX、人端粒酶逆转录酶、肠羧基酯酶、muthsp70-2、NA-17、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、NY-ESO-1、GPR20、Ly6k、OR51E2、TARP、GFRα4和呈递在MHC上的这些抗原中任一者的肽。22.根据权利要求21所述的细胞，其中所述实体瘤抗原选自CLDN6、间皮素和EGFRvIII。23.根据权利要求21所述的细胞，其中所述实体瘤抗原是EGFRvIII。24.根据权利要求23所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含在表5中列出的任何抗EGFRvIII重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。25.根据权利要求24所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域还包含在表5中列出的任何抗EGFRvIII轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。26.根据权利要求23-25中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表5中列出的任何抗EGFRvIII轻链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表5中提供的任何抗EGFRvIII轻链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表5中提供的任何抗EGFRvIII轻链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。27.根据权利要求23-26中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表5中列出的任何抗EGFRvIII重链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个修饰但是不多于20或10个在表5中提供的任何抗EGFRvIII重链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表5中提供的任何抗EGFRvIII重链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。28.根据权利要求23-27中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有表5中列出的任何抗EGFRvIII轻链可变区的氨基酸序列和表5中列出的任何抗EGFRvIII重链可变区的氨基酸序列。29.根据权利要求28所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有SEQIDNO:71-79中任一者的序列。30.根据权利要求21所述的细胞，其中所述实体瘤抗原是间皮素。31.根据权利要求30所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含在表2或表3中列出的任何重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。32.根据权利要求31所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域还包含在表2或表4中列出的任何轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。33.根据权利要求30-32中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表2中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个但是不多于20或10个在表2中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表2中提供的任何轻链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。34.根据权利要求30-33中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含：(i)表2中列出的任何重链可变区的氨基酸序列；(ii)氨基酸序列，其具有至少一个、两个或三个但是不多于20或10个在表2中提供的任何重链可变区的氨基酸序列的修饰；或(iii)与表2中提供的任何重链可变区的氨基酸序列具有95-99％同一性的氨基酸序列。35.根据权利要求30-34中任一项所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包含多肽，所述多肽具有表2中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列和表2中列出的任何重链可变区的氨基酸序列。36.根据权利要求35所述的细胞，其中所述第二CAR的所述抗原结合结构域包...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·德拉诺夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。