一种培美曲塞杂质及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种培美曲塞杂质及其盐和其合成方法。该培美曲塞杂质的结构如式(I)所示；该杂质的合成是以4‑(3,3‑二溴‑4‑氧代丁基)苯甲酸乙酯为原料经4步合成制得。本发明专利技术提供了一种培美曲塞杂质及其盐，还提供了该杂质的合成方法，为进一步识别、分离、制备并表征培美曲塞及其盐的氧化杂质，提高培美曲塞及其盐的质量控制水平和用药安全提供了一条新的途径。

A Pemetrexed Impurity and Its Synthesis Method

The invention discloses a pemetrexed impurity, its salt and a synthesis method thereof. The structure of the pemetrexed impurity is shown in Formula (I). The impurity is synthesized from ethyl 4 (3,3 dibromo 4 oxybutyl) benzoate by four steps. The invention provides a pemetrexed impurity and its salt, and also provides a synthetic method of the impurity, which provides a new way for further identifying, separating, preparing and characterizing the oxidative impurities of pemetrexed and its salt, improving the quality control level of pemetrexed and its salt and medication safety.

【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞杂质及其合成方法
本专利技术主要涉及药物化学和药物合成
，尤其涉及一种培美曲塞杂质及其盐的合成。
技术介绍
培美曲塞(式1)，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，英文名称为ALIMTA，中文名为力比泰，系礼来公司研制开发，2004年在美国首次上市。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯并嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，临床上主要用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌。培美曲塞的临床用药形式通常为其盐，最常用的是二钠盐。由于培美曲塞二钠盐水溶性好，分子中活性基团较多，因此，在制备、储存和使用中通过氧化和水解很容易产生杂质，这一点在欧洲EMEA批准培美曲塞二钠上市的文件中已进行了阐述。但现有文献报道培美曲塞及其盐的氧化杂质很少，除了中国专利CN102838602A报道了两种分子量分别为477和459的氧化杂质外，没有其他文献公开其氧化杂质的化学结构和名称。因此，进一步识别、分离、制备并表征培美曲塞及其盐的氧化杂质对提高培美曲塞及其盐的质量控制水平和用药安全有着非常重要的意义。在对培美曲塞二钠进行质量研究的过程中，我们也发现了两个分子量为459的氧化杂质，其中1个杂质与CN102838602A报道的相同，另一个分子量为459的氧化杂质与CN102838602A报道的杂质的液相保留时间不同。本专利技术确定了该杂质的结构，并设计了合成这一杂质的方法，合成了这一杂质，该杂质的结构如式I所示。现有技术中没有公开式(I)杂质的结构和名称，也没有文献公开式(I)杂质的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供培美曲塞及其药用盐的一种氧化杂质，所述杂质化合物为式(I)化合物及其手性异构体或其盐。本专利技术所述式(I)杂质是培美曲塞及其药用盐在制备、存储和使用过程中通过氧化和水解等途径产生的，这些杂质以酸或盐的形式存在。本专利技术所述式(I)杂质的手性中心位于式(I)中所示的1位和2位，手性异构体包括手性中心1的构型为S型、R型或它们的混合物，手性中心2的构型为S型、R型或它们的混合物，优选手性中心2的构型为S型(即L-谷氨酸)。上述式(I)化合物为培美曲塞及其药用盐的氧化杂质，其化学名为：2-[4-[2-(2-氨基-5-羟基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰氨基]谷氨酸或盐，其中，所述的盐包括碱式加成盐和酸式加成盐。所述的碱式加成盐包括一价阳离子盐和二价阳离子盐等，其中一价阳离子盐包括碱金属盐如钠盐、钾盐、锂盐，单氨盐如铵盐、二甲胺盐、二乙胺盐等或它们的混合物；进一步还包括这些一价阳离子的双离子盐、单离子盐、三离子盐或它们的混合物；在这些阳离子盐中，优选双离子盐；二价阳离子盐包括碱土金属盐如钙盐、镁盐、锌盐，二氨盐如乙二胺盐、丙二胺盐等。本专利技术的另一目的在于提供一种如式(I)所示的培美曲塞及其盐的杂质的合成方法。本专利技术提供的方法通过以下技术方案实现：一种如下面合成路线所示的式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的杂质的制备方法：步骤1，将式(II)化合物和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶在有机溶剂中，在碱1作用下成环制得式(III)化合物；步骤2，式(III)化合物与混酸反应制得式(IV)化合物；步骤3，式(IV)化合物与谷氨酸二乙酯在肽键促进剂的作用下，制得式(V)化合物；步骤4，式(V)化合物在碱的作用发生酯的水解反应，然后再酸化即制得式(I)化合物。合成路线为：所述的步骤1中的碱1为碱金属和碱土金属的醋酸盐、碳酸盐等；其中优选醋酸钠，且其用量为式(II)化合物物质的量的1.8-2.6倍。所述的步骤1中的溶剂为乙腈和水的混合溶液，且乙腈和水的体积比为1:1-2。所述的步骤1中的反应温度为40℃-60℃。所述的步骤2中的混酸为硫酸和硝酸的混合物，且硫酸和硝酸的体积比为10:1，其中，硫酸的浓度为80％-98％，硝酸的浓度为50％-70％。所述的步骤2中的反应温度为-5℃-10℃。所述的步骤3中的肽键促进剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的一种或几种，其中优先2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。具体实施方式为了使本专利技术所解决的技术问题和方案以及技术效果更加清楚明白，结合下面具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例1式(III)化合物的制备将50mmol式(II)化合物、55mmol2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和200mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合后再加入300mL蒸馏水。搅拌混合物10min后将100mmol醋酸钠加入反应混合物中，将反应温度升至45℃-50℃，并在此温度下搅拌反应约5h，用TLC检测反应终点，停止加热，冷却反应体系至室温，过滤，并用等体系的乙腈和水的混合物洗涤滤出的固体，减压干燥后得式(III)化合物，收率87％。式(III)化合物结构通过MS和1HNMR确证。MS[M+H]＝329.3115；1HNMR(DMSO-d6):δ1.91–2.13(m,2H),2.68–2.79(m,2H),3.35(t,1H,J＝6.0Hz),3.87(s,3H),6.75(brs,2H),7.39(d,2H,J＝8.0Hz),7.81(d,2H,J＝8.0Hz),10.55(brs,1H),10.68(brs,1H)。实施例2式(III)化合物的制备将50mmol式(II)化合物、57.5mmol2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和300mL乙腈加入反应瓶中，搅拌混合后再加入300mL蒸馏水。搅拌混合物10min后将110mmol碳酸氢钠加入反应混合液中，将反应温度升至50℃-55℃，并在此温下搅拌反应约5.5h，用TLC检测反应终点，停止加热，冷却反应体系至室温，过滤，并用等体系的乙腈和水的混合物洗涤滤出的固体，减压干燥后得式(III)化合物，收率78％。化合物结构通过MS和1HNMR确证。实施例3式(IV)化合物的制备将50mL浓硫酸加入反应瓶中，将反应瓶冷却到0℃-5℃，搅拌下，将5mL65％硝酸滴入，滴完后在0℃-5℃下搅拌反应20min，将55mmol式(III)化合物分批加入上述反应液中，30min内加完，在0-5℃下继续反应2h后撤去冰浴，升至室温并搅拌反应10h，将反应液倒入200g碎冰中，搅拌反应2h，过滤析出的固体，减压干燥后得式(IV)化合物，收率83％。化合物结构通过MS和1HNMR确证。MS[M+H]＝331.1126；1HNMR(DMSO-d6):δ1.98–2.19(m,2H),2.53–2.69(m,2H),6.85(brs,2H),7.36(d,2H,J＝8.0Hz),8.07(d,2H,J＝8.0Hz),8.68(s,1H),10.43(brs,1H),10.58(brs,1H)，11.32(s,1H)。实施例4式(IV)化合物的制备将50mL85％硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质，其结构为：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质，其结构为：式中，1位和2位为手性中心。2.根据权利要求1所述的化合物，手性中心1的构型为S型、R型和它们的混合物；手性中心2的构型为S型、R型和它们的混合物。3.根据权利要求1所述的化合物，所述的药用盐为一价阳离子盐和二价阳离子盐；所述一价阳离子盐选自钠盐、钾盐、锂盐，单氨盐和它们的混合物；二价阳离子盐选自钙盐、镁盐、锌盐，二氨盐。4.一种合成如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质的方法，其特征在于该合成方法的反应式为：步骤为：步骤1，将式(II)化合物和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶在有机溶剂中，在碱1作用下成环制得式(III)化合物；步骤2，式(III)化合物与混酸反应制得式(IV)化合物；步骤3，式(IV)化合物与谷氨酸二乙酯在肽键促进剂的作用下，制得式(V)化合物；步骤4，式(V)化合物在碱的作用发生酯的水解反应，然后再酸化即制得式(I)化合物。5.根据权利要求4所述的一种合成如式(I)所示的培美曲塞及其药用盐的一种杂质的...

【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，张海霞，王启发，张浩，徐甜甜，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32