1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用制造技术

本方案公开了药物化学领域一种1,3‑二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用，所述衍生物的结构通式I：

1,3-disubstituted ureas and thiourea derivatives and their applications

The scheme discloses a 1,3 -disubstituted urea and thiourea derivative in the field of pharmacochemistry and its application. The general formula of the structure of the derivative I:

【技术实现步骤摘要】
1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。蛋白激酶(ProteinKinases，PKs)是一个较大的蛋白质家族，对细胞功能过程的调控发挥了关键的作用。通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化、凋亡和增殖等一系列生理过程。蛋白激酶活性异常与代谢性疾病、皮肤病及肿瘤等。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases，PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinases，STKs)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。具有PTKs活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases，RTKs)，它是最大的一类酶联受体。其中，与人类肿瘤密切相关的主要有20多种，如EGFR、VEGFR、IGF-1R和c-Met等。在正常的生理条件下，c-Met激酶在大量组织中都处于低水平表达，可以促进上皮细胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育和结构形成具有十分重要的生物学意义。当肝细胞因子生长HGF与c-Met特异性结合后，诱导c-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶。在大部分肿瘤细胞中，c-Met激酶为过表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化。首先，c-Met激酶靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，尤其是位于环状活化区域的Tyr1234和Tyr1235，接着通过一系列磷酸化反应活化磷脂酶(phosphatidase，PLCγ)、磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI3K)、细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK1/2)、信号转导及转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT)、Src蛋白、局部粘着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)、Ras蛋白、接头蛋白Gab1(Grb2-associatedbindingprotein1)和生长因子受体结合蛋白2(growthfactorreceptorbindingprotein2，Grb2)等重要的信号分子及相应的信号通路。最后，经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机构，从而调节肿瘤细胞的生长、增殖、迁移和侵袭能力等。因此，c-Met激酶已成为抗肿瘤药物开发的重要靶标之一。
技术实现思路
本专利技术意在提供一种1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用，其主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗肿瘤作用,该类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有c-Met、IGF-1R、Src和c-Kit等。本方案中的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物,所述衍生物的结构通式为如下I：其中，X为O或S；Y1为O或S；Y2为O或S；M为N或CH；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；q为0、1或2；t为0或1；R1为氢、NH2、NHS(O)0-2R6、C1-C3烷基酰胺基或NHCONHR6；R6为C1-C4烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且杂芳基任选0-5个相同或不同的氢或卤素取代；R2、R3为氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或被1-2个C1-C2烷基取代的氨基；R4和R5相同或不同，分别独立地选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基；或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元单杂环基或双杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，除了R4和R5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键，可任选被0-3个相同或不同的C1-C3烷基、C1-C3酰基、卤代的C1-C3烷基、卤素、亚甲基取代。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其通式I中R4和R5为甲基、乙基或R4和R5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物可作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗增生性疾病药物中的应用。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗增生性疾病药物中的应用。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。具体实施方式下面通过具体实施方式进一步详细的说明：本方案中的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物,所述衍生物的结构通式为如下I：其中，X为O或S；Y1为O或S；Y2为O或S；M为N或CH；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；q为0、1或2；t为0或1；R1为氢、NH2、NHS(O)0-2R6、C1-C3烷基酰胺基或NHCONHR6；R6为C1-C4烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基选自含有1-3个N、O或S的杂原子，并且杂芳基任选0-5个氢或卤素取代；R2、R3为氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或被1-2个C1-C2烷基取代的氨基；R4和R5为甲基、乙基或R4和R5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。本专利技术的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其通式I中R4和R5为甲基、乙基或R4和R5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。实施例1：1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其结构式为如下式Ⅱ：结构式Ⅱ的优选化合物有：N1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；N1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-N3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基]脲；N1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-N3-[4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基]脲；N1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-N3-[4-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,3‑二取代脲类与硫脲类衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式为如下I：

【技术特征摘要】
1.1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式为如下I：其中，X为O或S；Y1为O或S；Y2为O或S；M为N或CH；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；q为0、1或2；t为0或1；R1为氢、NH2、NHS(O)0-2R6、C1-C3烷基酰胺基或NHCONHR6；R6为C1-C4烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基选自含有1-3个N、O或S的杂原子，并且杂芳基任选0-5个氢或卤素取代；R2、R3为氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或被1-2个C1-C2烷基取代的氨基；R4和R5相同或不同，分别独立地选自C1-C3烷基或C3-C5环烷基；或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元单杂环基或双杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，除了R4和R5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键，可任选被0-3个相同或不同的C1-C3烷基、C1-C3酰基、卤代的C1-C3烷基、卤素或亚甲基取代。2.1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式为如下I：其中，X为O...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁宝辉，何欢，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52