一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法技术

本发明专利技术公开了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，属于有机化学及药物合成领域，本发明专利技术提供的制备方法，简单便捷，反应时间短，目标物质纯度高，有利于对雷贝拉唑杂质的研究。本发明专利技术以雷贝拉唑原料药为原料，采用HPLC法制备目标杂质，并对该杂质的化学性质进行分析，为评估雷贝拉唑原料药的质量性、安全性及效能提供依据。

A Method for Preparing Rabeprazole Impurities by High Performance Liquid Chromatography

The invention discloses a method for preparing rabeprazole impurities by HPLC, which belongs to the field of organic chemistry and drug synthesis. The preparation method provided by the invention is simple and convenient, has short reaction time and high purity of the target substance, and is conducive to the study of rabeprazole impurities. The target impurity is prepared by high performance liquid chromatography with Rabeprazole raw material as raw material, and its chemical properties are analyzed to provide basis for evaluating the quality, safety and effectiveness of Rabeprazole raw material.

【技术实现步骤摘要】
一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法
本专利技术属于有机化学及药物合成领域，尤其涉及一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法。
技术介绍
消化性溃疡是常见、多发的消化系统疾病，主要发生于胃和十二指肠，是一种慢性溃疡。其发病与黏膜损伤和保护机制间的平衡失调有关。雷贝拉唑是一种新型抗溃疡药物，属于质子泵抑制剂，该类型药物是目前临床使用的最新一代抑酸药，其抑酸作用强大而持久。质子泵作用于胃酸分泌过程中的最后一个环节，在体内被吸收入血之后达到胃壁细胞的分泌小管，在酸性环境下转变为活性物质，作用于H+-K+-ATP酶并使其失活，导致壁细胞内的氢离子不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少，进而使得胃液内pH值升高，从而达到抑酸作用。与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑的生物利用度更高、活性较快、起效时间更快、作用更持久，自问世以来便饱受关注。雷贝拉唑杂质是在雷贝拉唑合成过程中产生的一类杂质，其种类复杂，对药品的质量、安全性造成了一定影响，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平、对雷贝拉唑杂质进行相关的物理、化学、生物性质等研究，可以为原料药雷贝拉唑的质量控制提供对照样品，从而推进雷贝拉唑的研究。目前已知的雷贝拉唑杂质有十几种，但在文献中很少涉及制备雷贝拉唑杂质的方法，欠缺了对其物化性质的研究。专利文献CN107663192A中仅公开了一种以2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物和2-氯苯并咪唑为原料合成雷贝拉唑杂质(X)的方法，其合成路线如下所示：该方法中所述的反应路线太长，反应时间久，不利于工业生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，该方法工艺简单，反应时间短，目标物质纯度高，有利于对雷贝拉唑杂质的研究。为实现以上目的，本专利技术采用如下方案：一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，包括以下步骤：（1）取雷贝拉唑原料药置于容量瓶中，并加入酸性溶液，酸化完成后加入碱性溶液进行中和，随后加入稀释液定容，得到反应液；（2）配制流动相，采用高效液相色谱(HPLC)分离的方式，对反应液进行分析；（3）采用制备型液相色谱仪制备目标杂质，并在分离纯化后获得目标杂质纯物质Ⅰ，结构式如下：。以上步骤中是以雷贝拉唑原料药为原料。进一步，步骤(1)中所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸中的任意一种，优选盐酸；碱性溶液为氢氧化钠、硼氢化钠、碳酸钠中的任意一种，优选氢氧化钠。进一步，步骤(1)中所述稀释液由A和B构成，A为水、0.1mol/L氢氧化钠溶液、0.1mol/L四硼酸钠溶液组成的混合液，3种组分的体积比为：625:255:120；B为乙腈；A和B的体积比为：80:20。进一步，步骤(1)中所述的稀释液用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节PH至11.3。进一步，步骤(2)中所述的流动相由C和D两相组成，C相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与乙腈的混合液，其体积比为95:5；D相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与甲醇的混合液，其体积比为15:85。进一步，步骤(2)中反应液分析条件为：流动相为C、D两相的混合相，C18色谱柱(柱规格：5µm，250*4.6mm或5µm，150*4.6mm)，检测波长为290nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。进一步，步骤(2)中反应液分析采取梯度洗脱方式：时间为30min，在0~20min内，C相含量在100%~0%均匀变化，D相含量在0%~100%均匀变化，之后保持两分钟不变，在22~30min内C相含量为100%，D相含量为0%。更进一步的，所述梯度洗脱过程如下：。进一步，步骤(3)中采用C18色谱柱(柱规格：5µm，20*250mm)，制备方法如同步骤(2)中分析检测方法，采用梯度洗脱方式进行目标峰的分离及收集。进一步，目标杂质需采用低温旋蒸去除有机相的方式提高稳定性，得到高纯度高稳定性的雷贝拉唑目标杂质I，所述旋蒸温度为15-35℃，优选20℃。本专利技术的有益效果是：提供了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，该方法工艺简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，目标物质纯度高，且便于工业化生产。附图说明图1为反应液的液相色谱图；图2为目标物的纯度检测液相色谱图；图3为目标物的纯度1H-NMR谱图；图4为目标物的13C-NMR谱图。具体实施方式实施例1步骤一：配制反应液稀释液的配置：称取氢氧化钠0.84g,十水合四硼酸钠3.66g，加水至800ml，用0.1mol/L氢氧化钠或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节PH至11.3，加乙腈200ml，搅匀，即得稀释液。反应液的配制：取雷贝拉唑原料药约20mg，置于100mL容量瓶中，加入0.2mol/L盐酸溶液2mL，静置十分钟后加入0.2mol/L氢氧化钠溶液2mL中和，再加入稀释液至刻度，即得反应液。步骤二：分析反应液流动相的配制:称取0.501g乙酸铵置于100ml的容量瓶中，并加水至刻度线，得到0.065mol/L乙酸铵的水溶液，并量取该溶液95ml与5ml乙腈混合得到C相；同理配制0.065mol/L乙酸铵的水溶液，并量取该溶液15ml与85ml甲醇混合得到D相。反应液分析条件：选择C、D两相的混合相作为流动相，采用C18色谱柱(柱规格：5µm，250*4.6mm)在分析型液相色谱仪上对反应液进行分析，检测波长为290nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，梯度洗脱过程如下表1所示：表1梯度洗脱结果数据如下表2所示。表2结论：确定目标峰在11.342min处出现，并与其他物质分离。步骤三：制备目标杂质依据实施例1中步骤一所述方法，再次配制反应液，并采用步骤二所述的分析条件及梯度洗脱方式，使用C18色谱柱(柱规格：5µm，20*250mm)在制备型液相色谱仪上对目标峰进行分离及收集，得到目标杂质(Ⅰ)，并在低温(20ºC)下旋蒸去除有机相后进行冷冻干燥处理，得到稳定且高纯度的目标杂质，HPLC检测目标杂质纯度为92.25%。1HNMR(500MHz,D2O-d6)δ:8.79~8.78(s,1H),7.78~7.60(s,2H,Ar-H),7.58~7.57(s,1H,Py-H),7.37(s,2H,Ar-H),4.62~4.60(m,3H,-CH2O-Pyand-NH),3.82~3.80(m,2H,-CH2O-),3.49(s,3H,-OCH3),2.42(s,3H,Py-CH3),2.33~2.30(m,2H,-CH2-).13CNMR(D2O-d6)δ:171.1,165.7,152.5,151.2,143.5,142.7,122.2,122.0,121.7,117.0,110.0,108.2,68.8,68.4,57.9,27.9,23.3,11.4。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：取雷贝拉唑原料药置于容量瓶中，并加入酸性溶液，酸化完成后加入碱性溶液进行中和，随后加入稀释液定容，得到反应液；配制流动相，采用高效液相色谱(HPLC)分离的方式，对反应液进行分析；采用制备型液相色谱仪制备目标杂质，并在分离纯化后获得纯度高稳定性高的目标杂质Ⅰ，结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：取雷贝拉唑原料药置于容量瓶中，并加入酸性溶液，酸化完成后加入碱性溶液进行中和，随后加入稀释液定容，得到反应液；配制流动相，采用高效液相色谱(HPLC)分离的方式，对反应液进行分析；采用制备型液相色谱仪制备目标杂质，并在分离纯化后获得纯度高稳定性高的目标杂质Ⅰ，结构式如下:。2.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸中的任意一种，优选盐酸，碱性溶液为氢氧化钠、硼氢化钠、碳酸钠中的任意一种，优选氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中所述稀释液由A和B构成，A为水、0.1mol/L氢氧化钠溶液、0.1mol/L四硼酸钠溶液组成的混合液，3种组分的体积比为：625:255:120；B为乙腈；A和B的体积比为：80:20。4.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的稀释液需用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节PH至11.3。5.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的流动相由C和D两相组成，C相为0.065m...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊鹏，姜春来，王赛倾，王盼盼，祁红林，黄肖艳，谢斌，陈新民，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44