一种化学空间位阻小的可断裂链及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种化学空间位阻小的可断裂链及其制备方法和应用。该可断裂链的分子式为C13H16O3，其结构式如式（I）所示：

A Fragile Chain with Small Chemical Spatial Potential Resistance and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a fragile chain with small steric resistance in chemical space, a preparation method and application thereof. The molecular formula of the fragile chain is C13H16O3, and its structure is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种化学空间位阻小的可断裂链及其制备方法和应用
本专利技术属于前药和荧光探针材料
，更具体地，涉及一种化学空间位阻小的可断裂链及其制备方法和应用。
技术介绍
上世纪八十年代初，人们在前药的设计合成中首次发现了可断裂链，可断裂链是一类具有酚羟基的苯甲醇类似结构的衍生物，其酚羟基与响应基团相连接，醇羟基通过碳酸酯或氨基甲酸酯键与药物相连接，响应基团在响应物种的作用下离去后得到带羟基的中间体，这样的中间体结构不稳定，能通过快速的电子转移发生1,6-消除或1,4-消除使碳酸酯或氨基甲酸酯键断裂，释放出药物。自可断裂链被发现以来，其被广泛应用于前药和荧光探针材料的设计合成中。然而，常用的可断裂链2,6-双(羟甲基)-4-甲基苯酚存在着明显的缺点，由于其醇羟基活性较酚羟基高，在其酚羟基上连接响应基团之前涉及到醇羟基的保护，但是将醇羟基保护起来后会产生大的空间位阻，使得响应基团难以连接到其酚羟基上，对于酯化反应的影响尤为严重，大大限制了前药模型和荧光探针材料的设计合成。因此，专利技术一种具有化学空间位阻小、可快速高效释放模型药物的可断裂链，对前药模型和荧光探针材料的设计合成显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种化学空间位阻小的可断裂链。本专利技术的第一个目的是提供一种化学空间位阻小的可断裂链。本专利技术的第二个目的是提供上述化学空间位阻小的可断裂链的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述化学空间位阻小的可断裂链在作为或制备前药和荧光探针材料方面的应用。本专利技术的第四个目的是提供一种用于快速高效释放模型药物的前药模型。本专利技术的第五个目的是提供上述前药模型的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：本专利技术提供了一种化学空间位阻小的可断裂链，其分子式为C13H16O3，其结构式如式(I)所示：该可断裂链的化学空间位阻小，解决了模型响应基团对模型药物或荧光团空间位阻的问题，能高效、快速地释放模型药物，并且表现出良好的生物相容性。所述的可断裂链的制备方法，包括以下步骤：S1.将化合物1与氧化剂在乙酸乙酯中溶解，加热回流，冷却，分离提纯得到化合物2，其中，化合物1的结构式为化合物2的结构式为S2.将化合物2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在二氯甲烷中溶解，室温搅拌反应，分离提纯得化合物3，其化合物3结构式为S3.将化合物3在四氢呋喃中溶解，加入还原剂进行反应，萃取，分离提纯，即可得到可断裂链。所述可断裂链的合成路线如下：优选地，步骤S1中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰或氯铬酸吡啶盐(PCC)中的一种或几种。更优选地，步骤S1中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。优选地，步骤S1中，所述化合物1与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1：2～5。实验发现，如果化合物1与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比低于1：2～5范围，则会导致两个醇羟基不能完全被氧化成醛基，造成产率过低；如果化合物1与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比高于1：2～5范围，产率并不会有所提高，反而会增加制备成本。更优选地，步骤S1中，所述化合物1与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1：3。优选地，步骤S1中，所述加热回流的反应温度为60～80℃。实验发现，如果反应温度过高，则会导致醛基进一步氧化成羧基，使得产率降低；如果反应温度过低，则会导致醇羟基不能被氧化成醛基，或只有其中一个醇羟基被氧化成醛基。更优选地，步骤S1中，所述加热回流的反应温度为70℃。优选地，步骤S1中，所述加热回流的反应时间为2～5h。更优选地，步骤S1中，所述加热回流的反应时间为3h。优选地，步骤S1中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5～20：1的洗脱剂组合进行分离提纯。更优选地，步骤S1中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝10：1的洗脱剂组合进行分离提纯。优选地，步骤S2中，化合物2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：2～5。更优选地，步骤S2中，化合物2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：4。优选地，步骤S2中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝1～3：1的洗脱剂组合进行分离提纯。更优选地，步骤S2中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝1.5：1的洗脱剂组合进行分离提纯。优选地，步骤S3中，所述还原剂为二异丁基氢化铝、四氢铝锂或硼氢化钠中的一种或几种。更优选地，步骤S3中，所述还原剂为二异丁基氢化铝。优选地，步骤S3中，所述化合物3和所述二异丁基氢化铝的摩尔比为1：3～6。更优选地，步骤S3中，所述化合物3和所述二异丁基氢化铝的摩尔比为1：4。优选地，步骤S3中，所述反应的温度为-15～5℃。更优选地，步骤S3中，所述反应的温度为-5℃。优选地，步骤S3中，所述反应的时间为0.5～2h。更优选地，步骤S3中，所述反应的时间为1h。优选地，步骤S3中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝1：1～4的洗脱剂组合进行分离提纯。更优选地，步骤S3中，所述分离提纯的方法为：用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝1：2的洗脱剂组合进行分离提纯。优选地，本专利技术中所述室温为20～35℃。更优选地，本专利技术中所述室温为25℃。另外，本专利技术提供的可断裂链在作为或制备前药模型和荧光探针材料方面的应用，也在本专利技术的保护范围之内。一种前药模型，以本专利技术提供的可断裂链、以及模型药物和模型响应基团为原料制备而得到。优选地，所述模型药物为吡喃腈类荧光团。优选地，所述模型响应基团为叔丁基二甲基硅基。所述前药模型的制备方法，包括以下步骤：S11.将权利要求1所述的可断裂链、带有模型响应基团的化合物和有机碱混合，用二氯甲烷溶解，搅拌反应，减压，加入对甲苯磺酸和甲醇，搅拌反应，萃取，干燥，分离提纯得到化合物4；S21.将作为模型药物的化合物、三光气、吡啶用二氯甲烷溶解，搅拌反应，加入上述步骤S11的化合物4，继续反应，分离提纯，即可得到前药模型。优选地，步骤S11中，所述带有模型响应基团的化合物为叔丁基二甲基氯硅烷。优选地，步骤S11中，所述作为模型药物的化合物为吡喃腈染料。优选地，步骤S11中，所述有机碱为三乙胺和/或咪唑。更优选地，步骤S11中，所述有机碱为三乙胺。作为一种优选的实施方案，一种前药模型，以吡喃腈类荧光团为模型药物，以叔丁基二甲基硅基为模型响应基团、以本专利技术提供的可断裂链为原料制备而得到，其分子式为C40H41N3O5Si，其结构式如式(II)所示：所述前药模型的制备方法，包括以下步骤：S11.将可断裂链、叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺混合，用二氯甲烷溶解，搅拌反应，减压，加入对甲苯磺酸和甲醇，继续反应，萃取，干燥，分离提纯得到化合物4，其化合物4结构式为S21.将吡喃腈染料、三光气、吡啶用二氯甲烷溶解，搅拌反应，加入化合物4，继续反应，分离提纯，即可得到前药模型。更具体地，上述前药模型的制备方法，包括以下步骤：S111.将可断裂链、叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺加入到圆底烧瓶中，用二氯甲烷溶解，室温搅拌反应；减压除去二氯甲烷和三乙胺，加入对甲苯磺酸，用甲醇溶解，继续反应；加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠将有机相干燥，最后用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝1：1的洗脱剂进行柱层析分离提纯，得到黄色固体状的化合物4，其化合物4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学空间位阻小的可断裂链，其特征在于，其分子式为C13H16O3，其结构式如式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一种化学空间位阻小的可断裂链，其特征在于，其分子式为C13H16O3，其结构式如式（I）所示：。2.权利要求1所述的可断裂链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.将化合物1与氧化剂在乙酸乙酯中溶解，加热回流，冷却，分离提纯得到化合物2，其中，化合物1的结构式为；化合物2的结构式为；S2.将化合物2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在二氯甲烷中溶解，室温搅拌反应，分离提纯得化合物3，其化合物3结构式为；S3.将化合物3在四氢呋喃中溶解，加入还原剂进行反应，萃取，分离提纯，即可得到可断裂链。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述化合物1与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1：2～5；所述加热回流的反应温度为60～80℃；所述加热回流的反应时间为2～5h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述化合物2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：2～5。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘培炼，贾永梅，黄丽平，余彪，王胜，
申请(专利权)人：岭南师范学院，
类型：发明
国别省市：广东,44