本发明专利技术涉及血管紧张素II受体1拮抗剂在制备用于治疗猫全身性疾病的药物组合物中的用途，其中该药物组合物包含治疗有效量的所述血管紧张素II受体1拮抗剂，所述全身性疾病选自心血管疾病如扩张型心肌病、二尖瓣关闭不全、肥厚型心肌病及其他后天性或先天性心脏病，系统性高血压如与肾病相关的高血压，血管疾病以及代谢性疾病如糖尿病。
Angiotensin II receptor antagonists for cat systemic diseases
The present invention relates to the use of angiotensin II receptor 1 antagonists in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of cat systemic diseases, in which the pharmaceutical compositions contain the effective dose of the angiotensin II receptor 1 antagonist, the systemic diseases selected from cardiovascular diseases such as dilated cardiomyopathy, mitral insufficiency, hypertrophic cardiomyopathy and other acquired or congenital diseases. Heart disease, systemic hypertension such as hypertension associated with nephropathy, vascular diseases and metabolic diseases such as diabetes.
【技术实现步骤摘要】
用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素II受体拮抗剂本申请是申请日为2007年10月4日、申请号为201510336736.0、专利技术名称为“用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素II受体拮抗剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及兽医学领域，尤其涉及预防或治疗猫全身性疾病(systemicdiseases)。具体而言，本专利技术涉及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中该方法包括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦，sartan)。专利技术背景在老年猫中肾脏疾病发病率较高，而认为慢性肾衰竭是最重要的肾脏疾病之一。据报导，在猫中慢性肾病(CKD)的发病率高达20％，其中53％的猫是7岁以上(Lefebre，Toutain2004，J.Vet.Pharm.Therap.27,265-281；WolfAMNorth.Am.Vet.Congress2006)。具有轻度至中度氮质血症及肾外临床体征(IRIS2&3期)的猫的存活时间为1至3年。认为早期管理与治疗可成功地影响CKD的预后(WolfAMNorthAm.VetCongress2006)。无论其根本原因如何，慢性肾衰竭(CRF)至少在其末期的特征在于肾脏的不可逆结构病变。因此，最初位于一部分肾单位(例如，肾小球、肾小管周毛细血管、肾小管或间质组织)上的进行性不可逆病变由于其功能相互依赖性而最终导致最初未受影响的其余部分的肾单位发展病变。新的肾单位不能形成以代替疾病不可逆损伤的其他肾单位。在患有原发性肾氮质血症的猫的活体组织检测研究中，在70％样本中观察到有肾小管间质性肾炎，15％中有肾小球性肾病，11％有淋巴瘤，且2％中有淀粉样变。可通过肾功能降低或肾损伤的存在来鉴别CRF(Polzin,Osborne,Ross2005于:EttingerSJ,FeldmanCE(eds)TextbookofVeterinaryInternalMedicine，第6版，第2卷，第260章，1756-1785)。血管紧张素II在病理生理学中发挥着重要作用，其尤其作为增加人类血压的最有效药物。已知血管紧张素II除了其增加血压的作用外，其也具有生长促进作用，该作用可引起左心室肥大、血管增厚(vascularthickening)、动脉粥样硬化、肾衰竭及中风。在小型动物中，通过任一ACE抑制剂抑制血管紧张素II的作用已经通过其同时降低血压并控制蛋白尿的能力而显示出肾脏保护作用。当前治疗的目的在于通过维持肾小球灌注改善肾脏功能、尤其是肾小球功能而延缓猫疾病的发展。此包括限制饮食蛋白、改变饮食中脂质摄取、限制磷酸盐并用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗(P.J.Barber(2004)TheKidney,in:ChandlerEA,GaskellCJ,GaskellRM(eds)FelineMedicineandTherapeutics，第三版，BlackwellPublishing,Oxford,UK)。ACE抑制剂(尤其是依那普利、贝那普利、咪达普利及雷米普利)最初是在小型动物药物中开发以控制慢性心力衰竭(CHF)。根据肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心力衰竭进展及在肾脏损伤进展中的病理生理学作用，这些药物已显示出可在小型动物(包括猫)中用于治疗慢性肾病(CKD)以延缓疾病的进展并降低发病率及痛苦。关于这方面的有力证据为最近在欧洲有可能批准贝那普利用于治疗猫科动物CRF(LefebreToutain，2004JVetPharmTherap27，265-281)。然而，ACE抑制剂的肾脏保护功能似乎是由于对蛋白尿的影响而不是因血压降低引起的。因为雷米普利对于血压的影响与安慰剂相当而降低蛋白尿，所以其显示这种现象(Remuzzi等人，2006JClinInvest116，(2)288-296)。从临床观点来看，ACE抑制剂并不是阻断RAAS的优选靶标，这是由于其缺乏对血管紧张素I以及“血管紧张素逃逸(angiotensinescape)”现象的特异性；其中替代酶途径如组织蛋白酶、胰蛋白酶或心脏胃促胰酶也可转化血管紧张素I。此外，在用ACE抑制剂长期治疗期间，由于受刺激的肾素分泌使得ACE活性上调且血管紧张素I水平升高(Burnier&Brunner2000TheLancet，355637-645)。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的在于提供一种治疗或预防猫的慢性肾病的新的治疗方法。本专利技术的另一更普遍的方面在于提供一种治疗或预防猫全身性疾病的新的治疗方法；优选对抗与血管紧张素II有关的或与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)相关的全身性疾病。附图说明图1：血管紧张素II受体1拮抗剂抑制血压升高的作用。专利技术详述在本专利技术的实施方案前，应注意，除非上下文中另有明确规定，否则本文及所附权利要求书中所用单数形式“一(a，an)”及“该(the)”包括复数所指物。因此，举例而言，提及“一种制备物”时包括多个这种制备，提及“载体”是指本领域技术人员所已知的一种或多种载体及其等效物，等等。除非另有说明，否则本文所用全部技术及科学术语具有与本专利技术所属
的技术人员通常所理解意义相同的意义。除非另有说明或本领域技术人员另外所知，否则所有给定范围及数值可在1至5％范围内变化，所以，说明书中省略了术语“约”。尽管任何类似或等同于本文所术的方法及材料的都可用于本专利技术的实践或测试中，但目前所述的是优选的方法、装置及材料。所有本文提及的公开出版物均引入本文作为参考以描述并公开可与本专利技术一起使用的公开出版物中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。不能限制本专利技术而认为本专利技术无权先于现有技术的这种公开内容。通过说明书及权利要求中所表征的实施方案实现了上述技术问题的解决。迄今为止，在猫中使用血管紧张素II受体1拮抗剂(沙坦)用于任何适应症尚未描述。血管紧张素II受体1的阻断是一种治疗概念，其不同于由ACE抑制剂所知的血管紧张素转化酶的阻断。受体阻断在RAAS系统的生理级联中更具特异性且更完全并进一步处于其下游。本专利技术就是基于以下多种意想不到的发现：惊奇地发现猫对药效学上有效剂量的沙坦具有耐受性。在没有糖尿病而患有蛋白尿肾病的人类高血压患者的开放性研究中比较低剂量(80mg，每日一次)及高剂量(80mg，每日两次)替米沙坦(telmisartan)对肾脏预后的影响。该结果强调了通过每日160mg的高剂量可达到更有效的RAAS抑制的概念。该剂量对应于约2800±2400ng/ml(Cmax±SD)的血浆水平，该量高于动物(如狗和大鼠)的毒性研究中的无效剂量(Investigatorbroschure1994，资料归档)。因此，预期每日约2至3mg/kg体重的所得剂量在猫中是有毒的。试验性毒性研究现已令人惊奇地显示出该剂量(高达3mg/kg)在猫中耐受性良好。此外，发现沙坦在猫中也有效阻断血管紧张素II受体1。由于与人类相比其在猫中的绝对生物利用度极低且在猫中的平均滞留时间及血浆半衰期都相当短，所以此发现更加出人意料。经计算口服生物利用度与人类相比较为33.6％。平均tmax口服为0.44小时且Cmax口服为138.1ng/ml。平均t1/2口服为2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.血管紧张素II受体1(AT‑1)拮抗剂沙坦在制备用于治疗猫心血管疾病的药物组合物中的用途，其中该药物组合物包含治疗有效量的所述血管紧张素II受体1(AT‑1)拮抗剂，其中所述心血管疾病选自扩张型心肌病(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚型心肌病(HCM)及其他后天性或先天性心脏病。
【技术特征摘要】
2006.10.06 EP 06121905.11.血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂沙坦在制备用于治疗猫心血管疾病的药物组合物中的用途，其中该药物组合物包含治疗有效量的所述血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂，其中所述心血...
【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·斯塔克，乌尔里克·森特，英戈·兰格，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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