两亲聚合物在制备口服药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用。该两亲聚合物以L‑缬氨酸、L‑苯丙氨酸修饰的聚乙二醇为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端。采用该两亲聚合物构建的纳米胶束与肠上皮细胞的肽转运体1特异性结合，促进药物口服吸收。本发明专利技术还公开了上述药物制剂的制备方法，其工艺简单，利于推广应用。

Application of Amphiphilic Polymers in the Preparation of Oral Drugs

The invention discloses the application of an amphiphilic polymer in the preparation of oral pharmaceutical preparations. The amphiphilic polymer uses L valine and L phenylalanine modified polyethylene glycol as hydrophilic end and vitamin E succinate as hydrophobic end. The amphiphilic polymer nanomicelles specifically bind to peptide transporter 1 of intestinal epithelial cells to promote oral drug absorption. The invention also discloses the preparation method of the drug preparation, which has simple process and is beneficial to popularization and application.

【技术实现步骤摘要】
两亲聚合物在制备口服药物中的应用
本专利技术涉及一种两亲聚合物在制备口服药物中的应用，尤其是一种氨基酸修饰的两亲聚合物在制备口服药物中的应用。
技术介绍
口服给药具有方便、安全、病人适应性强等特点，非常适用于需要长期给药的患者。但是，很多药物的水溶性差，导致其口服吸收效果差，因而导致临床疗效低。将药物形成合适的制剂可以改善药物溶解性，从而提高吸收效果。纳米胶束是一种新型的制剂，其可以将疏水性药物装载于内核中，从而提高药物的溶解性和稳定性，同时通过胞吞方式入胞而增加药物的跨膜转运效率，进而提高药物的吸收效果。但是，纳米胶束在跨膜转运过程中，受到小肠上皮细胞的挑战，从而导致纳米胶束的跨膜转运效率受到限制。转运体靶向的纳米给药系统可以通过在纳米载体表面修饰转运体的特异性识别底物，然后通过与转运体的识别和结合来增加纳米给药系统的摄取及跨膜转运效率，进而更高效地发挥纳米胶束促进药物吸收作用。CN105348506A公开了一种谷氨酸-TPGS共聚物修饰的脂质体在疾病靶向传递中的应用，以谷氨酸作为靶头，疏水性的α-生育酚酯为与磷脂的锚钉部位。该专利文献通过表面修饰的谷氨酸与血脑屏障和肿瘤细胞膜上高表达的大中性氨基酸转运体1(LAT1)的相互作用来提高脂质体的跨血脑屏障的能力及细胞摄取和抗肿瘤活性，所得脂质体主要用于静脉注射制剂。该专利文献尚未教导一些氨基酸-TPGS共聚物可以用于口服给药制剂。鉴于静脉注射制剂与口服制剂存在诸多区别，并且口服制剂的药物吸收需要经过胃肠等多重障碍，因而二者并无可以借鉴的意义。小肠上皮细胞的肽转运体1(Peptidetransporter1，PepT1)具有一定的底物专属性。CN105687135A公开了一类杂合型肿瘤靶向纳米胶束，该胶束由聚合物1和聚合物2混合自组装而得，聚合物1和聚合物2的亲水端分别为L-缬氨酸-L-缬氨酸二肽、雷洛昔芬修饰的聚乙二醇嵌段，疏水端为多聚组氨酸或多聚丙氨酸。上述胶束给药系统可以被PepT1、ER高表达的肿瘤细胞选择性摄取，并对该类肿瘤细胞显现出选择性细胞毒性，可应用于制备肿瘤靶向治疗药物中。但是，上述聚合物1和聚合物2在PEG两端分别连接L-缬氨酸-L-缬氨酸二肽(或雷洛昔芬修饰的聚乙二醇嵌段)以及多聚组氨酸(或多聚丙氨酸)，导致合成工艺较为复杂。上述聚合物1和聚合物2需要杂合才能获得稳定的胶束，进一步增加了工艺难度。此外，该专利文献报道所得纳米胶束对正常人体细胞表现出低毒性，而对肿瘤细胞显现出毒性，但是并没有提及此类纳米胶束可以促进药物口服吸收效果。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的第一个目的在于提供一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，其以简单的工艺增加药物在胃肠液中的稳定性和肠上皮细胞摄取量，从而促进口服吸收。本专利技术的第二个目的在于提供一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂的制备方法，其工艺简单，促进口服吸收效果明显，利于推广应用。一方面，本专利技术提供一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，所述两亲聚合物具有如下结构式：式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。根据本专利技术的应用，优选地，所述两亲聚合物以纳米胶束的形式使用。根据本专利技术的应用，优选地，所述药物制剂为与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合的靶向药物制剂。根据本专利技术的应用，优选地，n＝41～60，R为L-苯丙氨酸。根据本专利技术的应用，优选地，所述纳米胶束的平均粒径为10～20nm，Zeta电位为3～6mV。根据本专利技术的应用，优选地，所述药物制剂的活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。根据本专利技术的应用，优选地，所述应用包括两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。根据本专利技术的应用，优选地，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气进行脱保护。另一方面，本专利技术提供一种肠上皮细胞的肽转运体PepT1靶向药物制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种；(2)纳米胶束的制备步骤：将所述两亲聚合物与活性成分和有机溶剂形成的溶液混合均匀，蒸发除去有机溶剂，然后与水混合，分离除去未包裹的活性成分，从而形成纳米胶束作为靶向药物制剂；其中，所述活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。根据本专利技术的制备方法，优选地，步骤(1)中，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；脱保护基在乙酸乙酯中进行，采用钯碳催化剂和氢气脱保护基。步骤(2)中，蒸发的温度为30～39℃；分离采用离心分离，转速为10000～15000r/min，离心时间为6～15min。本专利技术的两亲聚合物以L-缬氨酸、L-苯丙氨酸修饰的聚乙二醇为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端，其可以单独形成稳定的纳米胶束，不需要与其他类似聚合物进行杂合。采用该两亲聚合物构建的纳米胶束与肠细胞表面的肽转运体1(PepT1)可以特异性结合，增加细胞摄取、提高跨膜转运效率，同时，所得纳米胶束在胃肠液中稳定性好，从而促进药物口服吸收。本专利技术的纳米胶束制备工艺简单，利于推广应用。附图说明图1为制备例1得到的Val-TPGS的1HNMR图谱。图2为制备例2得到的Phe-TPGS的1HNMR图谱。图3为实施例1的Val-PMs纳米胶束透射电镜照片。图4为实施例2的Phe-PMs纳米胶束透射电镜照片。图5为比较例1的TP-PMs纳米胶束透射电镜照片。图6为各种纳米胶束在人工胃肠液中的累计释放曲线。图7为PepT1高表达的Caco-2细胞与各种纳米胶束孵育0.5h、1h和1.5h后细胞对药物的摄取量。与TP-PMs相比，*P<0.05，**P<0.01。图8为PepT1高表达的Caco-2细胞中Glysar与各种纳米胶束共孵育本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，其特征在于，所述两亲聚合物具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.一种两亲聚合物在制备口服药物制剂中的应用，其特征在于，所述两亲聚合物具有如下结构式：式中，n＝22～100，R选自L-缬氨酸和L-苯丙氨酸中的一种或两种。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述两亲聚合物以纳米胶束的形式使用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为与肠上皮细胞的肽转运体PepT1的特异性结合的靶向药物制剂。4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，n＝41～60，R为L-苯丙氨酸。5.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述纳米胶束的平均粒径为10～20nm，Zeta电位为3～6mV。6.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物制剂的活性成分选自紫杉醇、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、蒽醌类抗肿瘤药物、二氢吡啶类药物、非甾体抗炎药中的一种或多种。7.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用包括两亲聚合物的制备步骤：将维生素E-琥珀酸酯VES与聚乙二醇PEG进行酯化反应，得到一端带有酯基的聚乙二醇酯TPGS；将该聚乙二醇酯TPGS与氨基保护的氨基酸进行缩合反应；然后脱保护基，得到所述两亲聚合物；其中，所述氨基酸选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种或两种。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，氨基保护的氨基酸选自N-苄氧基羰基-L-缬氨酸和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的一种或两种；所述酯化反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI或4-二甲氨基吡啶DMAP中的一种或两种；所述缩合反应在二氯甲烷中进行，所用催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金铃，屠鹏飞，李映，王晓晖，李军，王莉芳，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11