一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法，具体涉及一种右兰索拉唑·nH2O晶型及其制备方法，其中n为0～0.1，该方法具有收率高、耗能低、操作简单、安全环保、重现性好等优点，而且制得的晶型残留溶剂低，稳定性高，特别适合于医药化工行业大规模生产。

A crystal form A of right lansoprazole and its preparation method

The invention discloses a crystal form A of right lansoprazole and its preparation method, in particular relates to a crystal form of right lansoprazole nH2O and its preparation method, in which n is 0-0.1. The method has the advantages of high yield, low energy consumption, simple operation, safety, environmental protection and good reproducibility, and the residual solvent of the crystal form prepared is low, high stability, and is especially suitable for large-scale production in the pharmaceutical and chemical industry.

【技术实现步骤摘要】
一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法
本专利技术属于晶型
，具体涉及一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法。
技术介绍
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下式所示：FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的二次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30mg或60mg。质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有两种类型的肠溶颗粒，药—时曲线可见两个独特的峰值，口服后1-2小时出现第一个峰值，4-5小时出现第二个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念，其不良反应与兰索拉唑相似。右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。两项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第一项研究中两者分别为87％和85％，第二项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。专利CN1437592A公开了一种右兰索拉唑晶型0～0.1水合物(本专利技术记为晶型A)的制备方法，具体工艺为：用不对称氧化方法制备右兰索拉唑湿晶型，获得(R)-构型·m’H2O(其中m’为0.1到1.0)或其盐后，按照原样或根据需要干燥后，根据需要进行结晶步骤(一次或多次，优选两或三次)，在其实施例三中经过两次结晶才除去砜型杂质，四次结晶后才制备得到右兰索拉唑晶型A。其中，第三次结晶后的晶体溶于乙酸乙酯(32L)中，然后分离水相，将有机相减压浓缩得到14L液体，向剩余物中加入乙酸乙酯(36L)和活性炭270g，搅拌化合物，过滤除去活性炭，减压浓缩滤液得到约14L液体，在约40℃下向剩余物中逐渐加入正庚烷(90L)，在相同温度下搅拌约30分钟，得到右兰索拉唑晶型A。该方法操作复杂、样品纯度低、收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在克服现有技术的不足，提供一种右兰索拉唑·nH2O(其中n为0～0.1)，即晶型A的新制备方法。本专利技术的晶型A是通过将右兰索拉唑·mH2O在良溶剂和不良溶剂中重结晶得到的，其中m为0.1～1.5，晶型A中残留良溶剂的量为0-10ppm。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：将右兰索拉唑·mH2O(其中m为0.1～1.5)溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A。其中，所述右兰索拉唑·mH2O选自结晶态、无定形态或油状的右兰索拉唑·mH2O。优选的，所述良溶剂选自醇类溶剂中的一种或几种组成的混合溶剂。进一步优选的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或者几种组成的混合溶剂，例如甲醇或乙醇。优选的，所述加热脱水的温度为10℃～45℃，例如20℃～45℃，又如30℃～40℃。优选的，所述室温为10℃～30℃，例如20～30℃。优选的，所述不良溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或者几种组成的混合溶剂；所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚，例如异丙醚或甲基叔丁基醚，又如异丙醚；烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷，例如正己烷或正庚烷，又如正庚烷。优选的，所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1～20，例如3～15，又如10～15。优选的，所述良溶剂与右兰索拉唑·mH2O的体积质量比(ml/g)为2～10，例如3～7，又如3～5。本专利技术的制备方法具有收率高、纯度高、耗能低、操作简单、安全环保、重现性好等优点。本专利技术的专利技术人意外的发现，使用不同的良溶剂所制得的右兰索拉唑晶型A残留良溶剂量相差很大，经专利技术人多次试验，发现当残留良溶剂量低至0-10ppm，所得右兰索拉唑晶型A非常稳定，通过影响因素试验发现本专利技术制备的晶型A在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(5000Lx)条件下放置10天，未发生晶型转变和化学降解，方便存储与运输，符合药用要求。附图说明图1：本专利技术方法制备得到的晶型A的XRD图谱。具体实施方式实施例一不对称氧化法制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(0.042mol，含18mg水)、甲苯(75ml)、水(40mg)和(+)-酒石酸二乙基酯(1.7ml)混合，并加热到45～55℃。氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(1.5ml)，并在45～55℃下搅拌半小时。在氮气氛下，冷却温度下将二异丙基乙胺(3ml)加入到上述混合物中，在-5～5℃下，加入异丙基苯过氧化氢(28ml)，搅拌5小时。在氮气氛下，向反应混合物中加入30％的硫代硫酸钠水溶液，分解剩余的异丙基苯过氧化氢，减压浓缩直到液体量达到80ml。保持温度为0～10℃，逐滴加入庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷：叔丁基甲基醚＝1∶1)(60mL)，然后逐滴加入庚烷(220ml)。分离沉淀结晶，并用冷庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷：叔丁基甲基醚＝1：1)(35ml)洗涤，得到35.3g右兰索拉唑·mH2O(其中m为0.1～1.5)，高效液相色谱分析这种晶体，在晶体中存在1.81％砜型类似物。实施例二将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.87g晶型A，进行X-射线衍射检测，结果如图1所示，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，未检出残留乙醇。实施例三将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于14ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至14ml，在室温逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.82g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留乙醇6ppm。实施例四将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙酸乙酯中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温下逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.64g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.03％砜型类似物，残留乙酸乙酯3600ppm。实施例五将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在40℃下逐渐滴加正庚烷150ml，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右兰索拉唑晶型A，其特征在于：该晶型A是通过将右兰索拉唑·mH2O在良溶剂和不良溶剂中重结晶得到的，其中m为0.1～1.5，晶型A中残留良溶剂的量为0‑10ppm。

【技术特征摘要】
1.一种右兰索拉唑晶型A，其特征在于：该晶型A是通过将右兰索拉唑·mH2O在良溶剂和不良溶剂中重结晶得到的，其中m为0.1～1.5，晶型A中残留良溶剂的量为0-10ppm。2.根据权利要求1所述右兰索拉唑晶型A，其特征在于：所述重结晶包括将右兰索拉唑·mH2O溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A。3.右兰索拉唑晶型A的制备方法，包括如下步骤：将右兰索拉唑·mH2O溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A，其中m为0.1～1.5。4.根据权利要求2所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述加热脱水的温度为20℃～45℃，例如30℃～40℃。5.根据权利要求2所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述室温为10℃～30℃，例如20～30℃。6.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述右兰索拉唑·mH2O选自结晶态、无定形态...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇伟强，傅小勤，盛志辉，陈安丰，周炳城，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32