化合物的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物、其前药或其药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途，所述化合物具有如下结构：

Use of Compounds

The invention discloses a compound, its prodrug or its medicinal salt for use in preparing antineoplastic drugs. The compound has the following structure:

【技术实现步骤摘要】
化合物的用途
本专利技术涉及一种化合物的制药用途。
技术介绍
近些年来，随着环境污染加剧、人们工作压力增大以及食品安全问题的升级，恶性肿瘤的发病率攀升，癌症已成为威胁人类健康的第一杀手，肿瘤防治研究已经是亟待解决的重大社会问题。近年来，研究表明从天然产物中寻找新型抗肿瘤药物具有广阔的前景和巨大的潜力。龙血竭为百合科剑叶龙血树的树脂，主要分布在我国云南及东南亚国家，具有活血化瘀、抗炎止痛、生肌敛疮、免疫调节等多种生理和药理作用，主要应用在心血管疾病、消化系统疾病、糖尿病及并发症、皮肤科疾病、妇科疾病和肛肠科疾病。龙血竭75％乙醇粗提物能抑制Cholangiocarcinoma细胞增殖并诱导HCCC9810和QBC939细胞系凋亡，且成时间和浓度依赖性。龙血竭75％乙醇粗提物明显下调抗凋亡蛋白Survivin的表达及上调促凋亡蛋白Bak的表达，同时也抑制体内肿瘤生长。从龙血竭中分离的芪类化合物中，除了紫檀芪外，4′5-二羟基-3-甲氧基二苯乙烯及白藜芦醇都具有抑制人黑色素瘤细胞HSC-1增殖的作用，并具有时效和量效关系。4′5－二羟基-3-甲氧基二苯乙烯和白藜芦醇通过诱导癌细胞凋亡，阻滞细胞周期，有效抑制体外癌细胞增殖是其抗癌作用机制之一。此外，龙血竭中包含的抗肿瘤作用成分Afromontoside在抑制鼻咽癌KB细胞活性、Gracillin抑制宫颈癌细胞、甾体皂苷类抑制白血病HL260细胞生长等方面都有报道。如下所示的式(Ⅰ)所示化合物是从龙血竭中分离到的一种化学成分，但尚未见任何有关其药理活性的报道：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种化合物用于制备抗肿瘤的药物的用途。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的。一种化合物、其前药或其药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途，所述化合物具有如式(I)所示的结构：根据本专利技术的用途，优选地，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种。根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物以所述化合物、其前药或其药用盐为唯一活性成分。根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物还包含药学上可接受的辅料。根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物为原料药或制剂。根据本专利技术的用途，优选地，所述制剂选自片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液或注射剂。根据本专利技术的用途，优选地，所述制剂为缓释剂型或控释剂型。根据本专利技术的用途，优选地，所述肿瘤为mTOR信号通路过度活化所致的肿瘤。根据本专利技术的用途，优选地，所述抗肿瘤药物通过上调MAPK信号通路并且抑制mTOR信号通路而实现抗肿瘤作用。根据本专利技术的用途，优选地，所述肿瘤为肝癌。本专利技术的化合物、前药或药用盐可用于制备抗肿瘤药物。该化合物对肿瘤细胞，特别是人肝癌细胞具有良好的细胞毒活性，可有效抑制人肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡的发生，抑制人肝癌细胞的迁移、侵袭能力，而且具有良好的抗血管形成活性，通过上调MAPK信号通路并且抑制mTOR信号通路而实现抗肿瘤作用。本专利技术的化合物、前药、药用盐特别适合mTOR信号通路过度活化所致的肿瘤的治疗，特别是肝癌的治疗。附图说明图1为人肝癌细胞系HepG2、SKHEP-1经0、5、10μM的式(Ⅰ)所示的化合物处理48小时后、经Hoechst33258染液避光染色后的照片。图2为HUVEC细胞经0、3、6、9μM的式(Ⅰ)所示化合物预处理24h后的微管形成情况的照片。图3为MAPK信号通路和mTOR信号通路中的关键蛋白电泳图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。本专利技术的化合物的结构如下所示：本专利技术中，所述化合物的分子式为C32H32O6，分子量为512。该化合物为已知化合物，可以采用已知的方法制备得到，例如采用文献《龙血竭总酚提取物中的黄酮二聚体》(Dao-RanPang,etc.,FlavonoiddimersfromthetotalphenolicextractofChinesedragon’sblood,theredresinofDracaenacochinchinensis,Fitoterapia，2016，115(P135-141))公开的方法制备得到。本专利技术中，前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出本专利技术化合物而发挥药效的化合物。本专利技术中，所述药用盐可以为药学上可接受的任意种类的盐，不做具体限制。例如，所述药用盐可以选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种。本专利技术中，所述抗肿瘤药物可以以式(Ⅰ)所示化合物、前药或其药用盐为唯一活性成分；也可以包含其他具有抗肿瘤活性的活性成分，或者包含本身不具有抗肿瘤作用、但能够辅助式(Ⅰ)所示化合物、前药或其药用盐发挥抗肿瘤作用的活性成分。本专利技术中，所述抗肿瘤药物可以包含药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料的种类不做限制。本专利技术中，所述抗肿瘤药物可以为原料药，也可以为制剂。所述制剂的剂型可以为任意药用剂型，不做特别限制。优选地，所述剂型为口服剂型或注射剂型，更优选为口服剂型。所述口服剂型可以为缓释或控释剂型，例如缓释胶囊剂、缓释片剂等。例如，所述剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂等。本专利技术中，所述肿瘤可以为任意肿瘤，特别是恶性肿瘤(癌症)。mTOR(MammalianTargetofRapamycin)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能被雷帕霉素(rapamycin)特异性抑制。mTOR信号通路能够调节细胞增殖、细胞凋亡、血管形成、侵袭迁移、细胞分化、能量代谢、自噬、蛋白翻译等细胞生物学过程。mTOR信号通路异常(如过度活化)在肿瘤的发生发展过程中非常常见。针对肿瘤信号通路的抗癌药物具有选择性高，副作用低的特点。本专利技术的化合物、前药、药用盐能够通过有效抑制mTOR信号通路而实现抗肿瘤作用。因此，根据本专利技术的一个实施方式，所述肿瘤为mTOR信号通路过度活化所致的肿瘤。本专利技术的化合物、前药或其药用盐能够通过抑制mTOR信号通路而实现抗肿瘤作用。本专利技术中，所述化合物、前药、药用盐还能够通过上调MAPK信号通路而实现抗肿瘤作用。本专利技术中，优选地，所述肿瘤为肝癌。所述式(Ⅰ)所示化合物、前药或其药用盐对人肝癌细胞具有良好的细胞毒活性，可有效抑制人肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡的发生，抑制人肝癌细胞的迁移、侵袭能力，而且具有良好的抗血管形成活性。以下通过实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例中，各试剂、抗体、细胞系的来源如下：DMEM基础培养基、胎牛血清、青霉素链霉素混合液、0.25％胰蛋白酶-EDTA、二甲基亚砜DMSO、流式凋亡检测试剂盒、β-actin购于SantaCruz公司；pS6、S6、p-P38、P38、p-ERK、ERK购于CST公司；人肝癌细胞系SKHEP-1、HepG2细胞，人脐静脉内皮细胞HUVEC购自美国ATCC。SKHEP-1、HepG2、HUVEC细胞用DMEM完全培养基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物、其前药或其药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物、其前药或其药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构：2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，以所述化合物、其前药或其药用盐作为唯一活性成分。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物还包含药学上可接受的辅料。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠鹏飞，胡仲冬，李军，赵亚楠，杨爱琳，庞道然，苏小琴，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11