一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法，其结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种抗癌类前体药物5-氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法
技术介绍
2017年2月，国家癌症中心发布中国最新癌症数据显示，在中国，每年癌症新发病病例达到429万，占全球新发病例的20％，癌症防治已经成为我国重要的公共卫生问题。近几十年来,5-氟尿嘧啶始终作为首选抗肿瘤代谢药物用于临床治疗食道癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌等多种癌症。但是5-氟尿嘧啶首过代谢明显，半衰期短，亲脂性弱，口服吸收不稳定，治疗剂量和中毒剂量接近，临床应用不良反应较多，限制了其进一步应用。多年来国内外学者对5-氟尿嘧啶结构进行了各种修饰,并对其修饰物的毒理、药理、代谢等进行了研究,研究结果表明对5-氟尿嘧啶适当衍生化后得到很多优秀药物，它们相较于5-氟尿嘧啶临床疗效增强，毒性降低，且给药方式方便，说明对5-氟尿嘧啶进行结构改造是解决其缺点的一条重要途径。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对5-氟尿嘧啶修饰工作的补充，提供一种新的5-氟尿嘧啶呋喃衍生物类前体药物及其制备方法。一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物，所述5-氟尿嘧啶衍生物具有如下的通式(I)：化合物(I)的合成工艺，采用如下工艺步骤：中间体A的合成步骤为：将5-氟尿嘧啶和甲醛(36％)按照1：1-1：10(mol)，比例进行混合，60℃下保温6h，减压蒸馏除去过量的甲醛和水溶液，得到中间体A。中间体B的合成步骤为：将呋喃甲酸与二氯亚砜或草酰氯按1∶2～1∶6(mol)，比例进行混合，70℃下保温5h，减压蒸馏除过量酰氯，得到中间体B。将呋喃甲酸与N-羟基琥珀酰亚胺或者N-羟基苯并三氮唑按1：1～1：1.2比例加入到无水乙腈中，冰浴冷却，加入1.5-2倍当量的环己基碳二亚胺，反应2h，得到中间体B。中间体B的合成中X为二氯亚砜、草酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三氮唑中一种或几种组合。中间体B的合成中X优选为二氯亚砜、N-羟基琥珀酰亚胺中一种或两种组合。化合物(I)的合成步骤为：将中间体A溶于无水乙腈中，加入Y，冰浴冷却，加入中间体B，将反应升温到室温，保温反应24h。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析得到目标化合物I。化合物(I)的合成中Y为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种组合。化合物(I)的合成中Y优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种组合。。化合物(I)的合成中Y进一步优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠中的一种或几种组合。附图说明图1为化合物I的1HNMR图谱；图2为化合物I的13CNMR图谱；图3为化合物I的晶体结构图。具体实施方式以下对本专利技术实施例做进一步详述：需要强调的是，本专利技术所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本专利技术并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本专利技术的技术方案得出的其它实施方式，同样属于本专利技术保护的范围。实施例1：0.56g5-氟尿嘧啶与2ml甲醛水溶液(36％)加入到25ml单口烧瓶中，加热到60℃反应6小时，然后减压蒸馏得到无色粘稠状液体(中间体A)。0.676g2-呋喃甲酸加入到5ml的二氯亚砜中，加热回流5小时，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得到中间体备用(中间体B)。将中间体B溶于15ml无水乙腈中，冰浴冷却，加入三乙胺1.5ml，然后缓慢滴加中间体A的乙腈溶液10ml，加入完成，室温反应24小时。减压蒸去溶剂，加入50ml乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液30ml，饱和食盐水30ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物I0.775g(产率61％)。实施例2：0.56g5-氟尿嘧啶与2ml甲醛水溶液(36％)加入到25ml单口烧瓶中，加热到60℃反应6小时，然后减压蒸馏得到无色粘稠状液体(中间体A)。0.676g2-呋喃甲酸加入到25ml的无水乙腈中，冰浴条件下加入0.828gN-羟基琥珀酰亚胺，加入二环己基碳二亚胺1.86g，室温反应2小时，然后缓慢滴加中间体A的乙腈溶液10ml，加入三乙胺1.5ml，加入完成，室温反应24小时。过滤，滤液，减压蒸去溶剂，加入50ml乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液30ml，饱和食盐水30ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物I0.711g(产率56％)。1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ12.01(s,1H),8.21(d,1H,J＝5.2),8.02(s,1H),7.40(s,1H),6.72(d,1H,J＝1.2),5.79(s,2H)，谱图详见(图1)。13CNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ157.36(J＝21),157.03,149.24,148.31,142.77,139.54(J＝184),129.29(J＝28),119.73,112.51，谱图详见(图2)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氟尿嘧啶呋喃衍生物，其特征结构如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物，其特征结构如(I)所示：2.权利要求1所述化合物的合成工艺，其特征在于，本发明采用如下工艺步骤：(1)5-氟尿嘧啶与甲醛反应得到羟甲基5-氟尿嘧啶中间体A。(2)2-呋喃甲酸与活性化合物X反应的到活性中间体B。(3)中间体A与活性中间体B在碱性化合物Y存在条件下反应得到目标化合物(I)。3.根据权利要求2中所述的工艺步骤(2)，其特征在于：X为二氯亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：严小威，王素娟，任爱山，钟星，朱东建，胡彩霞，
申请(专利权)人：贺州学院，
类型：发明
国别省市：广西,45