一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型制造技术

本发明专利技术涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型及其制备方法，具体涉及式(I)所示化合物的晶型，及其制备方法。稳定性试验和溶解性试验结果表明，本发明专利技术提供的式(I)化合物的晶型符合药用需求。

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型及其制备方法。
技术介绍
药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。解决上述问题的办法主要有两种，其一是通过使药物分子成盐，尤其是使含氮原子的药物分子成盐，比如盐酸盐，能使氢正离子提供空轨道与氮上的孤对电子成键，从而使氮原子不易被氧化，增加了药物分子的稳定性；其二是找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。中国专利申请号为201810658773.7对式(I)化合物、制备方法和用途申请了相应的保护，但至今未见关于晶型的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的新晶型。其中，R选自F、Me中的一种。优选地，式(I)化合物的结构选自如下之一：其中，式(1)化合物为晶型A-1：其在衍射角2θ为(a)11.4°、(b)15.2°、(c)17.5°、(d)21.3°、(e)24.8°处显示X-射线衍射峰。其在衍射角2θ为(a)11.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为22；在衍射角2θ为(b)15.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为31；在衍射角2θ为(c)17.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)21.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为23；在衍射角2θ为(e)24.8°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为37。其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：11.4°(22)、(b)15.2°(31)、(c)17.5°(100)、(d)21.3°(23)、(e)24.8°(37)。其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.3°(12)、10.1°(16)、11.4°(22)、12.7°(10)、14.5°(10)、15.2°(31)、17.5°(100)、20.6°(10)、21.3°(23)、24.8°(37)、27.3°(15)。优选的，如图1所示，在晶型A-1的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。其以有关物质在99.5％以上的形式存在。式(I)化合物为晶型A-2：其在衍射角2θ为(a)11.5°、(b)15.2°、(c)17.4°、(d)21.2°、(e)24.7°处显示X-射线衍射峰。其在衍射角2θ为(a)11.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为21；在衍射角2θ为(b)15.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为30；在衍射角2θ为(c)17.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)21.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为24；在衍射角2θ为(e)24.7°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为36。其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：11.4°(21)、(b)15.2°(30)、(c)17.5°(100)、(d)21.2°(24)、(e)24.7°(36)。其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.2°(12)、10.2°(16)、11.4°(21)、12.6°(11)、14.6°(10)、15.2°(30)、17.5°(100)、20.7°(10)、21.2°(24)、24.7°(36)、27.2°(16)。优选的，如图2所示，在晶型A-2的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。其以有关物质在99.5％以上的形式存在。根据本专利技术提供的制备方法所得的化合物1与化合物2的晶型，经过研磨、压片后的X-射线粉末衍射检测显示2θ的衍射角未发生变化，表明在制剂过程中晶型不会发生变化。本专利技术重点研究了该晶型的溶解性、稳定性等，结果显示，晶型性质稳定，可重复性好，适合药物开发。附图说明图1是化合物1晶型A-1的X-射线衍射图。图2是化合物2晶型A-2的X-射线衍射图。具体实施方式下面将借助附图和实施例来具体阐述本专利技术的内容，但并不意味着本专利技术只包含如下内容。实施例1式(1)化合物晶型A-1的制备将化合物1(100g)加入N，N-二甲基苯胺(1.5L)中，加热回流使溶解后回流2.5h，然后冷却搅拌14h析晶。过滤，滤饼用乙醚洗涤，所得固体60℃下减压干燥至恒重。得目标产物(96.2g，类白色固体)，产率96.2％。稳定性实验对式(1)化合物晶型A-1晶体进行了稳定性研究：在加速试验(光照(4500lx)、温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)条件下对样品放置0个月和6个月分别进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45°温度范围：294K电压：40KVX-射线衍射数据对比见表1。表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本专利技术所提供的晶型稳定性良好。说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。溶解性试验取200mg样品，加入到1ml水中，在25±5℃温度下超声振荡，观察溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则视为析出。记录溶解情况，结果为：200mg/ml制样完全溶解，2小时无析出。结果表明晶型A-1的溶解性良好。实施例2式(2)化合物晶型A-2的制备将化合物2(100g)加入N，N-二甲基苯胺(1.5L)中，加热回流使溶解后回流2.5h，然后冷却搅拌14h析晶。过滤，滤饼用乙醚洗涤，所得固体60℃下减压干燥至恒重。得目标产物(96.4g，类白色固体)，产率96.4％。稳定性实验对式(2)化合物晶型A-2晶体进行了稳定性研究：在加速试验(光照(4500lx)、温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)条件下对样品放置0个月和6个月分别进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45°温度范围：294K电压：40KVX-射线衍射数据对比见表2。表2加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本专利技术所提供的晶型稳定性良好。说明本品晶型在存储过程中晶型稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)化合物的晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(1)化合物溶于有机溶剂，加热回流溶解，冷却析晶，减压抽滤，用乙醚洗涤，干燥，得目标产物晶型,

【技术特征摘要】
1.式(1)化合物的晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(1)化合物溶于有机溶剂，加热回流溶解，冷却析晶，减压抽滤，用乙醚洗涤，干燥，得目标产物晶型,其中，R选自F、Me中的一种。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，具体的，式(I)化合物的结构选自如下之一：3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为苯胺类溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述苯胺类溶剂为N，...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，陈芳军，唐立明，王岳奇，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43