一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，该方法通过酸碱处理再进行重结晶，重结晶所用溶剂为环己酮‑乙醇混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物粗品的HPLC纯度从98％提升到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法。
技术介绍
中国专利CN2018106587737报道了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物：其最后一步的制备方法如图1所示，上述反应容易产生一个杂质，其结构如下式(II)所示：其中，R1、R2选自H、NO2、甲氧基之一，优选地，式(I)化合物的结构式选自如下之一：化合物1的杂质：其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),6.64(s,1H),3.47(s,3H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝466(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，式(II-1)所示的杂质的含量为0.17％～0.39％。化合物2的杂质：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.83(d,1H),6.79(d,1H),6.58(s,1H),3.47(s,6H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝451(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.6％，式(II-2)所示的杂质的含量为0.15％～0.31％。化合物3的杂质：其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.75(s,1H),6.71(s,1H),6.52(s,1H),3.47(s,6H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝451(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.7％，式(II-3)所示的杂质的含量为0.13％～0.29％。化合物4的杂质：其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.74(s,1H),6.70(s,1H),3.47(s,9H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝481(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.2％，式(II-4)所示的杂质的含量为0.21％～0.34％。杂质的含量不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的：步骤1)将式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，通入氯化氢气体，搅拌时间为1～6h,体系温度为20～55℃；步骤2)冷却至室温，加入水，萃取，分出水相，弃去有机相；步骤3)向水层加入氢氧化钠，加入有机溶剂萃取，分出有机相；步骤4)向有机相加入活性炭，加热搅拌1～5h,过滤，除去活性炭；步骤5)浓缩除去有机溶剂，剩余物用乙醇-环己酮混合溶剂体系进行重结晶，过滤，干燥，得到式(I)的纯品。优选的步骤1所用的溶剂为醋酸异戊酯；式(I)化合物粗品与醋酸异戊酯的质量比为1：5～20；搅拌时间为2～5h,体系温度为20～45℃。优选的步骤3所用的氢氧化钠与式(I)化合物粗品的质量比为0.55～5：1。优选的步骤4所用的活性炭与(I)化合物的质量比为0.1～3:1，搅拌时间为2～3h，加热温度为40～60℃。优选的步骤5所用的式(I)化合物粗品：乙醇：环己酮的质量比为1：10～20：2～10。本专利技术操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。附图说明图1是三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的制备流程图。具体实施方式实施例1化合物1的精制：(E)-1-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2-1,4-二酮将3.0g含量为98.5％的化合物1的粗品加入到43ml醋酸异戊酯中，搅拌溶解，通入干燥氯化氢气体，搅拌2.5h,加热保持体系温度为40℃，加入30g×2水进行萃取，分出水相，有机相弃去。向水相加入3g氢氧化钠,搅拌0.5h,加入30ml×2醋酸异戊酯，萃取，合并有机相，在有机相里加入1.5g活性炭,加热至40℃，搅拌2h,冷却至室温，过滤除去活性炭，滤液浓缩，剩余物用乙醇+环己酮(30g+10g)的混合溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到2.5g(E)-1-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2-1,4-二酮的纯品。含量99.51％，式(II-1)化合物的含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。实施例2化合物2的精制：(E)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮将3.0g含量为98.6％的化合物2的粗品加入到48ml醋酸异戊酯中，搅拌溶解，通入干燥氯化氢气体，搅拌2.5h,加热保持体系温度为45℃，加入30g×2水进行萃取，分出水相，有机相弃去。向水相加入2.8g氢氧化钠,搅拌0.5h,加入30ml×2醋酸异戊酯，萃取，合并有机相，在有机相里加入1.3g活性炭,加热至40℃，搅拌2h,冷却至室温，过滤除去活性炭，滤液浓缩，剩余物用乙醇+环己酮(32g+21g)的混合溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到2.3g(E)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮的纯品。含量99.54％，式(II-2)化合物的含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。实施例3化合物3的精制：(E)-1-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮将3.0g含量为98.7％的化合物3的粗品加入到43ml醋酸异戊酯中，搅拌溶解，通入干燥氯化氢气体，搅拌3h,加热保持体系温度为45℃，加入30g×2水进行萃取，分出水相，有机相弃去。向水相加入3g氢氧化钠,搅拌0.5h,加入30ml×2醋酸异戊酯，萃取，合并有机相，在有机相里加入1.6g活性炭,加热至40℃，搅拌2h,冷却至室温，过滤除去活性炭，滤液浓缩，剩余物用乙醇+环己酮(36g+20g)的混合溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到2.1g(E)-1-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-5-甲基-3-(5-(3-吗啉基)吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)咪唑烷-2,4-二酮的纯品。含量99.61％，式(II-3)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其特征在于，降低式(II)所示的杂质含量，其中，R1、R2选自H、NO2、甲氧基之一，精制步骤为：步骤1)将式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，通入氯化氢气体，搅拌2～8h,体系温度为20～60℃；步骤2)冷却至5～10℃，加入水，搅拌，萃取分液，分出水相，弃去有机相；步骤3)向水层加入氢氧化钠，加入有机溶剂萃取，分出有机相；步骤4)向有机相加入活性炭，加热搅拌1～5h,过滤，除去活性炭；步骤5)浓缩除去有机溶剂，剩余物用环己酮-乙醇混合溶剂体系进行重结晶，过滤，干燥，得到式(I)的纯品。2.根据权利要求1所述的一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹标林，王岳奇，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43