一种阿立哌唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：在钯催化条件下，使4‑卤代‑3‑硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚；使3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚、1，4‑双卤代丁烷与碱反应，制得4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯；使4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯、1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；在钯催化条件下，使1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。本发明专利技术的阿立哌唑的合成方法总产率高达77％，且后处理简单。

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑的合成方法
本专利技术涉及一种阿立哌唑的合成方法，属于有机合成化学

技术介绍
阿立哌唑(式I)的IUPAC命名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。由日本大冢制药株式会社开发，2002年通过了美国FDA审查，随后每年的销售额急剧攀升，到2014年在美国的销售额高达77亿美元，在所有药物销售总额中位居第一。7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成阿立哌唑的关键中间体，该中间体的常用的合成方法有两种：(1)从间氨基苯酚出发，经过酰胺化和付克烷基化两步得到；(2)以间氨基苯甲醚为起始原料，经过酰胺化、付克烷基化和脱甲基三步得到。这两种方法都会产生大量的废酸，不利于环境的保护。还有一种方法是以茚满-1-酮为起始原料，叠氮化钠为氮源，三氟乙酸为溶剂，该方法用到的叠氮化钠易爆，三氟乙酸腐蚀性强，且价格昂贵，不适合工业化生产。目前已报道的阿立哌唑的合成方法很多，但是总收率通常较低，通常都低于70％，且副反应较多，难提纯。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种阿立哌唑的合成方法，以克服现有技术的不足。本专利技术实施例提供了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。进一步地，所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：其中，X选自氟、氯、溴或碘。进一步地，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯中的任意一种或两种以上的组合。在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。进一步地，所述1，4-双卤代丁烷具有式(IV)所示的结构，所述4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯具有式(V)所示的结构：其中，X1和X2中的至少一者选自氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.1的4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐的第三混合反应体系于50～100℃反应6～12h，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪。进一步地，所述1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐具有式(VI)所示的结构，所述1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪具有式(VII)所示的结构：在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶20～1∶1000的钯催化剂与1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的第四混合反应体系在0.1～4MPaCO气氛下于50～100℃反应10～24h，形成阿立哌唑。进一步地，所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯中的任意一种或两种以上的组合。进一步地，所述碱包括无机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂中的任意一种或两种以上的组合。其中，由前述方法合成的阿立哌唑具有式(I)所示的结构：与现有技术相比，本专利技术提供的阿立哌唑的新合成方法从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑，总产率较高，高达77％，且后处理简单，应用前景广泛。附图说明图1a是本专利技术实施例1所获3-硝基-4-乙烯基苯酚的核磁共振图谱之氢谱(1j)。图1b是本专利技术实施例1所获3-硝基-4-乙烯基苯酚的核磁共振图谱之碳谱(1j)。图1c是本专利技术实施例1所获4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯的核磁共振图谱之氢谱(8)。图1d是本专利技术实施例1所获4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯的核磁共振图谱之碳谱(8)。图1e是本专利技术实施例1所获1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的核磁共振图谱之氢谱(9)。图1f是本专利技术实施例1所获1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的核磁共振图谱之碳谱(9)。图1g是本专利技术实施例1所获阿立哌唑的核磁共振图谱之氢谱(Aripirazole)。图1h是本专利技术实施例1所获阿立哌唑的核磁共振图谱之碳谱(Aripirazole)。具体实施方式鉴于现有技术中的不足，本案专利技术人经长期研究和大量实践，得以提出本专利技术的技术方案，主要是：从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。本专利技术实施例的一个方面提供了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。在一些较为具体的实施例中，所述合成方法包括：(1)4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂在钯催化下回流得到3-硝基-4-乙烯基苯酚；(2)3-硝基-4-乙烯基苯酚与1，4-双卤代丁烷在无机碱存在条件下加热反应得到4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；(3)4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在无机碱存在条件下加热反应得到1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；(4)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪在钯催化条件下通入CO，加热反应得到阿立哌唑。在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于包括：(1)在钯催化条件下，使4‑卤代‑3‑硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚；(2)使3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚、1，4‑双卤代丁烷与碱反应，制得4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯；(3)使4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯、1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；(4)在钯催化条件下，使1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于包括：(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：其中，X选自氟、氯、溴或碘；和/或，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯中的任意一种或两种以上的组合。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。5.根据权利要求1或4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李福伟，杨莉，夏春谷，高广，石利军，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，中国科学院大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62