一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号:19923827 阅读:24 留言:0更新日期:2018-12-29 01:24
一种喹唑啉衍生物,其合成简单,原料来源广泛。其采用喹唑啉骨架,通过在喹唑啉环上引入含氟基团‑CF2H或‑SCF3,得到一系列具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物,这些化合物与厄洛替尼相比,表现出更好的活性,以及更小的毒性。一种喹唑啉衍生物的制备方法,其通过简单的取代反应即可高效高品质地得到上述喹唑啉衍生物,操作简单方便,对设备要求不高,适合应用与规模化生产。一种上述喹唑啉衍生物的应用,该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物,相比于现有的厄洛替尼来说,其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物合成领域,具体而言,涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二甲氧乙氧基哇哇琳,又名厄洛替尼(Erlotinib),商品名:特罗凯,Tarceva)是美国OSI制药公司(OSIPharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药,美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。其结构式如下:厄洛替尼表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂,该酶通常表达与上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的调亡,多项临床研究表明其疗效确切,毒副作用小,可以显著地提高人的生存质量,延长生存期。对于目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。在已有的报道中,厄洛替尼仍旧存在着一定的不良事件,甚至包括致命的事件。开发疗效更佳、毒副作用更小的替代药势在必行。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种喹唑啉衍生物,其合成简单,原料易得,对于肿瘤细胞有着较好的抑制效果,并且毒副作用较小。本专利技术的第二目的在于提供一种上述喹唑啉衍生物的方法,其操作简单方便,对设备要求不高,可以高效高品质地生产上述喹唑啉衍生物。本专利技术的第三目的在于提供一种上述喹唑啉衍生物的应用,该喹唑啉衍生物用于制备抗肿瘤药物,能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。本专利技术的实施例是这样实现的:一种喹唑啉衍生物,其结构式为式中,R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基,R1的个数为1~3个,R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个;R2选自CF2H或R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。一种上述喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应;其中,化合物I的结构式为苯胺化合物的结构式为R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基,R1的个数为1~3个,R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个;R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个;二氟甲基银化合物为SIPrAgCF2H。一种上述喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术实施例的有益效果是:本专利技术实施例提供了一种喹唑啉衍生物,其合成简单,原料来源广泛。其采用喹唑啉骨架,通过在喹唑啉环上引入含氟基团-CF2H或-SCF3,得到一系列具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物,这些化合物与厄洛替尼相比,表现出更好的活性,以及更小的毒性。本专利技术实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的制备方法,该制备方法通过简单的取代反应即可高效高品质地得到上述喹唑啉衍生物,操作简单方便,对设备要求不高,适合应用与规模化生产。本专利技术实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的应用,该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物,相比于现有的厄洛替尼来说,其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用进行具体说明。本专利技术实施例提供了一种喹唑啉衍生物,其结构式为式中,R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基。C1~C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1~C6取代烷基是指C1~C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团。C1~C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。C1~C6取代烷氧基是指C1~C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团,包括但不限于2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。R1的个数为1~3个,R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个。也即是说,喹唑啉的苯环上,可以有单个R1基团取代,也可以是2个或3个R1基团取代。在有2个或3个R1基团取代,各个R1基团可以是相同的基团,也可以是不同的基团。R2选自CF2H或其中,当R2为CF2H时,上述喹唑啉衍生物可以进一步表示为当R2为时,上述喹唑啉衍生物可以进一步表示为其中,R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个,也即,R3基团可以是邻位取代、间位取代或对位取代。优选地,本专利技术实施例的喹唑啉衍生物的结构式为式中,R1选自C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基;R2选自CF2H或R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。优选地,R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。更为优选地,本专利技术实施例的喹唑啉衍生物的结构式为式中,R2选自CF2H或R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。优选地,R2选自CF2H、本专利技术实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的制备方法,其包括:将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应;其中,化合物I的结构式为苯胺化合物的结构式为R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基,R1的个数为1~3个,R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个;R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个;二氟甲基银化合物为SIPrAgCF2H。进一步地,化合物I与苯胺化合物的反应,是将化合物I和苯胺化合物按照1:1~1.5的摩尔比混合,并在100~120℃下反应2~5h。过量的苯胺化合物和适宜的温度,可以保证化合物I的充分反应,提高原料的利用率。进一步地,化合物I与二氟甲基银化合物的反应,是将化合物I和二氟甲基银化合物按照1:1~1.5的摩尔比混合,并在催化剂的参与下,于80~100℃反应24~36h。同理,过量的二氟甲基银化合物和适宜的温度,可以保证化合物I的充分反应,提高原料的利用率。其中,催化剂的用量为1~10mol%,催化剂包括钯试剂和膦配体,钯试剂包括PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2和Pd(OAc)2中的至少一种,膦配体包括DPPM、DPPE、DPPP、DPPF和DPEPhos中的至少一种。进一步地,化合物I是由氨基苯甲酸酯化合物与二甲基甲酰胺反应,得到化合物II;再将化合物II与三氯氧磷反应得到;其中,氨基苯甲酸酯化合物的结构式为化合物II的结构式为R4选自C1~C4烷基。氨基苯甲酸酯化合物、二甲基甲酰胺和三氯氧磷均为可直接购得的市售产品,或通过简单合成可以得到的产品,原料来源广泛,适合进行大规模的工业化生产。本专利技术实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的应用,该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物,相比于现有的厄洛替尼来说,其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。以下结合实施例对本专利技术的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1本实施例提供了一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉衍生物,其特征在于,其结构式为

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉衍生物,其特征在于,其结构式为式中,R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基,R1的个数为1~3个,R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个;R2选自CF2H或R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物,其特征在于,所述喹唑啉衍生物的结构式为式中,R1选自C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基;R2选自CF2H或R3选自CF2H或SCF3,R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。3.根据权利要求2所述的喹唑啉衍生物,其特征在于,R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。4.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物,其特征在于,R2选自CF2H、5.一种如权利要求1~4任一项所述的喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于,包括:将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应;其中,所述化合物I的结构式为所述苯胺化合物的结构式为R1选自C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基或C1~C6取代烷氧基,R1的个数为1~3个...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄小根沈其龙王英召刘长茹刘艳玲张旭吴滨
申请(专利权)人:中国科学院上海有机化学研究所北京海步医药科技股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

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