一种青藤碱衍生物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术公开了一种如式(Ⅰ)青藤碱衍生化合物sino‑wcj‑43的结构和制备方法，及其在炎症性疾病和再生障碍性贫血中的应用。本发明专利技术的衍生物涉及以盐酸青藤碱为原料，合成新型结构衍生物sino‑wcj‑43。本发明专利技术公开了sino‑wcj‑43或其药学上可接受的盐的制备方法简单，并且具有明显的抗炎及治疗再生障碍性贫血的作用，可以单体或药用组合物形式在炎症性疾病和再生障碍性贫血的临床治疗中应用。

【技术实现步骤摘要】
一种青藤碱衍生物及其制备方法、用途和药物组合物
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，及含有该衍生物或其医学上可接受的盐的药用组合物及其在炎症性疾病及再生障碍性贫血中的应用。
技术介绍
再生障碍性贫血(简称再障，aplasticanemia，AA)是一种化学、物理、生物因素或不明原因所致的获得性骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。其发病原因或机制十分复杂，目前认为与造血干细胞内在缺陷、造血微环境异常及机体免疫功能紊乱有关。虽然未能明确具体的发病机制，但是对于免疫介导在发病过程中的关键作用，已经取得了比较广泛的共识。目前免疫抑制剂是主要的治疗手段，常用的免疫抑制剂包括抗胸腺球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白、环孢霉素和甲基泼尼松龙等。这些药物价格昂贵、副作用大、复发率高，其治疗效果往往不尽人意。因此寻找更为有效治疗的其他途径和药物显得尤为重要和紧迫。青藤碱(sinomenine)是防已科植物青藤的主要活性成分，具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等药理活性，临床已有成品用于治疗风湿性关节炎及心律失常等疾病。但青藤碱生物半衰期短，临床上用药剂量偏大，有过敏性副作用。为获得高效低毒的青藤碱衍生物，本领域科研人员也尝试对青藤碱A、B、C和D四个环上各活性位点进行结构修饰。在已合成的众多青藤碱衍生物中，式(Ⅰ)所示新型青藤碱衍生物sino-wcj-43的抗炎活性优于青藤碱，且毒性相对较小，进一步系统药理实验结果显示，sino-wcj-43具有显著的抗炎和治疗再生障碍性贫血的作用，是一个具有深入研究价值的活性化合物。有关该化合物的结构及其药理活性研究迄今未见报道。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术技术方案的第一方面目的在于提供一种具有新的化学结构特征(Ⅰ)的青藤碱衍生物sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐，本专利技术第技术方案的第二方面提供了所述式(Ⅰ)化合物的制备方法：以盐酸青藤碱sino为原料，与多聚甲醛加热回流反应生成式1所示1-羟基亚甲基青藤碱，1-羟基亚甲基青藤碱再与桂皮酸，EDC，DMAP在室温下发生酯化反应，得到式(Ⅰ)青藤碱衍生物。本专利技术技术方案的第三方面是提供了式(Ⅰ)的青藤碱衍生物sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐在炎症性疾病和再生障碍性贫血药物中的应用。所述炎症性疾病包括风湿性关节炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肾炎。所述再生障碍性贫血包括急性、慢性再生障碍性贫血。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的sino-wcj-43及其药效学上可接受的盐及药用载体。用于实现本专利技术上述目的，获得更好的药效学特征，例如更强的抗炎活性、更快的起效时间以及更长的维持时间，本专利技术以青藤碱为母核，合成了新的衍生物sino-wcj-43，分子式为C38H37NO7，其命名为1-cinnamicacyloxymethyl-4-cinnamicacyloxy-7,8-didehydro-3,7-dimethoxy-17-methyl-morphinan-6-one。其特征在于合成步骤如下：1)称取盐酸青藤碱10.0g，溶于200ml水中，搅拌下加入20.0g多聚甲醛(质量2-3倍于盐酸青藤碱)，加热回流反应4h-12h，TLC监测反应过程。反应结束后，用CHCl3萃取(100mL×3或者萃取次数可增加)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂，得白色固体，得到1-羟基亚甲基青藤碱。2)取1-羟基亚甲基青藤碱约50mg，溶于二氯甲烷，搅拌下加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(3eq-6eq)，桂皮酸(3eq-6eq)，催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1％-5％的质量，催化量即可)，室温-40℃温度(最优选为室温)条件下，搅拌反应40min-4h，薄层色谱显示原料基本消失。在反应液中加入5mL水停止反应，将液体转移至分液漏斗中，加入(10mL×3次)AcOEt萃取，水层用5mL乙酸乙酯(AcOEt)再萃取一次，有机层用饱和NH4Cl溶液3×20mL洗涤，NH4Cl水层合并用5mLAcOEt萃取一次。合并有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得到白色化合物sino-wcj-43。为了完成本专利技术的目的，本专利技术涉及sino-wcj-43及其药效学可接受盐，及其药物组合物在炎症性疾病和再生障碍性贫血中的应用。炎症是风湿性关节炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肾炎等炎症性疾病的基本病症，抗炎治疗是其临床治疗的必要手段。sino-wcj-43体外对LPS诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞炎症因子NO的生成具有显著的抑制作用，其IC50＝1.46×10-6mol/l；在50和100mg/kg剂量下皮下单次给药，对巴豆油诱导小鼠耳炎具有抑制作用，抑制率分别为14.7％和22.7％。再生障碍性贫血是一种血液科常见疾病。以钴-60γ射线+胸腺免疫细胞接种制备小鼠再生障碍性贫血模型，sino-wcj-43在25，50mg/kg剂量下灌胃给药。结果显示，sino-wcj-43对再障模型小鼠的进食量和脏器指数下降具有逆转作用；可改善外周血及骨髓造血功能的各项指标：显著提高外周血红细胞、血红蛋白、白细胞以及血小板的含量，显著增加外周血网织红细胞数，显著增加骨髓细胞数和CD34+细胞比例。本专利技术的优点在于：(1)本专利技术为青藤碱新结构衍生物，具有更好的药效学特征，且相对较小毒副作用；(2)本专利技术具有显著抗炎活性；(3)本专利技术能有效防治再生障碍性贫血；(4)本品原料易得，制备工艺简单，易于规范化生产。本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量所述的化合物和药效学上可接受的载体的药物组合物。用于此目的时，如果需要，可与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。根据本专利技术，本专利技术化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本专利技术化合物”包括该化合物的异构体。本专利技术的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本专利技术的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本专利技术的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化纳、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘泊、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢纳与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种青藤碱衍生物及其药效学上可接受的盐，其结构特征在于，所述的结构如式(Ⅰ)所示，

【技术特征摘要】
1.一种青藤碱衍生物及其药效学上可接受的盐，其结构特征在于，所述的结构如式(Ⅰ)所示，2.制备权利要求1所述的青藤碱衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以盐酸青藤碱sino为原料，与多聚甲醛加热回流反应生成式1所示1-羟基亚甲基青藤碱，1-羟基亚甲基青藤碱再与桂皮酸，EDC，DMAP在室温下发生酯化反应，得到式(Ⅰ)青藤碱衍生物。3.一种药物组合物，由有效剂量的权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：林明宝，吉腾飞，侯琦，白金叶，杨慧，魏灿晶，范燕楠，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11