一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种造影剂，尤其是一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子及其制备方法和在超声及MRI造影剂方面的应用。其制备方法为将叠氮多巴胺与单羧基聚乙二醇溶于去离子水中；加入饱和Na2CO3溶液，超声混匀，形成混合溶液；加入空心Fe3O4纳米粒子分散液，摇床反应；在反应液中加入乙醇离心分离，获得纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，并保存在去离子水中。本发明专利技术制备得到的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子粒径均一，直径为6‑8nm，形貌可控，重复性好，生物相容性高，具有明显的空心结构，具有很好的体内T1加权成像效果，而且超声造影效果好；超声信号稳定，至少可维持30min。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种造影剂，尤其是一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子及其制备方法和在超声及MRI造影剂方面的应用。
技术介绍
肿瘤的形成是长时间、多步骤、多基因突变、多因素控制的复杂变化过程，大多数恶性肿瘤都是单克隆起源，呈现无控制性生长。在临床上，相当一部分患者寻求医治时，疾病已经进入中、晚期，丧失了最佳的治疗时间，这是肿瘤死亡率居高不下的原因之一。MRI(核磁共振成像)是一项非常重要的非侵入性疾病诊断技术。MRI的显著优点之一是能够获得关于整个组织样本和具有高空间分辨率的动物的三维断层信息和软组织对比度。此外，还可以在不使用电离辐射或放射性示踪剂的情况下获取图像。核磁共振成像虽然具备多种优点，但因其较低的灵敏度却不能满足肿瘤早期诊断的要求。这是因为，早期肿瘤和正常组织在物理特性上差异较小(例如T1和T2)，这种微小的物理特性差异不足以产生肿瘤和正常组织的影像对比。为了解决这一难题，人们应用核磁共振造影剂来增强肿瘤和正常组织影像的对比度以利于肿瘤的早期诊断。造影剂一般是顺磁性、超顺磁性或铁磁性材料，能够同氢核发生磁性相互作用，降低本体水质子的弛豫时间。根据原理可将造影剂分为T1类造影剂和T2造影剂。T1类造影剂在T1加权成像中增加信号的强度，使图像变亮。T2造影剂在T2加权成像中降低信号强度，使图像变暗。临床使用哪一类造影剂则根据组织的特点而定。T1缩短的过程要求氢质子与造影剂的磁性部分直接作用，即水分子的氢核要尽可能地接近磁性微粒以达到弛豫增强效果。T2缩短过程是一种远程效应，通过T2造影剂的局部磁环境的不均匀性干扰T2。超顺磁纳米颗粒因其较高的r2值，生物相容性和在体内的长循环时间而被广泛用作T2MRI造影剂。然而，负对比效应和磁化率伪影的缺点阻碍了他们在临床中的广泛应用。所得的T2加权成像暗信号常常与来自出血，钙化或金属沉积物的信号混淆而造成临床诊断的误导，并且易形成伪影造成背景图像失真。所以，T1造影剂比T2造影剂更适合用于精确的高分辨率成像。超声成像作为另一种重要的医学影像诊断形式，可以观察心脏及胎儿的活动情况。超声技术是通过超声探头透过人体的表皮，由表及里的对组织进行探测，这样各个组织所反映的阻抗不一样，所反映出来的衰减信号也就不一样，就可以通过图像的不一样来对疾病进行诊断。而超声诊断由于其特有的一些优势特点也得到了很多人的关注，例如价格相对比较便宜，可获得器官的任意面的断层成像图像，并且还可以观察运动器官的实时的活动情况，成像快，诊断及时，无痛苦且危险性低，属于非损伤性检查。因此，在临床上的应用已经十分普及，是医学影像学中的不可磨灭的重要组成部分。传统的超声成像造影剂通常是由直径为几十微米到几微米不等的有壳的微气泡和微泡内气体组成的，但这类造影剂粒径较大，且大小不均一，不能通过肺循环，使其应用受限。随着超声造影剂的不断发展，超声技术在医学领域上的作用越来越重要，制备粒径小且稳定性强的超声造影剂，使其能够在肺部甚至更深层部位循环且具有较长的循环时间是研究者的重要任务之一。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，该纳米粒子可作为超声造影剂及MRI造影剂，粒径均一，形貌可控，重复性好，生物相容性高，在溶液水平和活体水平具有较好的MRT1成像效果，并打破了传统US造影剂粒径上的束缚。本专利技术的另一个目的是提供上述纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下方案来实现：一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，其特征在于：在超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子表面偶联单羧基聚乙二醇(mPEG-COOH)和叠氮多巴胺(DA-N3)。优选的,所述空心Fe3O4纳米粒子的直径为6-8nm，单羧基聚乙二醇的分子量为1800-2200。进一步优选的，单羧基聚乙二醇的分子量为2000。一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子的制备方法，其步骤包括：(1)将叠氮多巴胺与单羧基聚乙二醇溶于去离子水中；加入饱和Na2CO3溶液，超声混匀，形成混合溶液；(2)在步骤(1)中获得的混合液中加入空心Fe3O4纳米粒子分散液，摇床反应；(3)在步骤(2)中的反应液加入乙醇离心分离，获得纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，并保存在去离子水中。优选的，所述步骤(1)中，叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇、去离子水与饱和Na2CO3溶液的加入量配比为10-70mg：15-100mg：1-20mL：1mL。优选的，所述步骤(2)中，叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇与空心Fe3O4纳米粒子的重量比为0.5-4:1-10:1。进一步优选的，所述叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇与空心Fe3O4纳米粒子的重量比为0.5-1:1-5:1，其水动力学直径在100-300nm之间，超声效果相当好。所述空心Fe3O4-mPEG-COOH/DA-N3纳米粒子的水动力学直径随着叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇的增加，水动力学直径逐渐增大。优选的，所述空心Fe3O4-mPEG-COOH/DA-N3纳米粒子的水动力学直径在50-300nm，尤其是控制在100-300nm之间，超声效果相当好。优选的，所述空心Fe3O4纳米粒子为油溶性纳米粒子，分散在氯仿中，浓度为2-5mg/mL。优选的，所述步骤(2)中，摇床反应的工艺条件为，37℃摇床反应12-16h。上述纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子在MRT1成像造影剂中的应用。上述纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子在超声造影成像造影剂中的应用。本专利技术以高温热解法合成的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子为载体，其表面含有油胺油酸等物质，表现为疏水性。DA-N3与mPEG-COOH分别含有酚羟基和羧基，将他们与空心Fe3O4纳米粒子混合，通过化学键作用使得DA-N3与mPEG-COOH键联到空心Fe3O4纳米粒子表面，即获得纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子(Fe3O4-mPEG-COOH/DA-N3纳米粒子)。由于mPEG-COOH具有很高的生物相容性，得到的Fe3O4-mPEG-COOH/DA-N3纳米粒子具有优异的生物相容性，可以提高造影剂在血液中的循环时间。由于DA-N3的存在，可进一步接靶向物质用于MR主动靶向成像。所得Fe3O4-mPEG-COOH/DA-N3纳米粒子粒径均一，形貌可控，重复性好，生物相容性高，具有明显的空心结构。由于该纳米粒子具有较好的顺磁性和较小的粒径，适用于肿瘤T1核磁共振成像，同时，基于该纳米粒子具有空心结构，适用于超声造影成像。本专利技术的有益效果：1、本专利技术制备得到的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子粒径均一，直径为6-8nm，形貌可控，重复性好，生物相容性高，具有明显的空心结构。2、所述超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子有很好的体内T1加权成像效果，可以用作MRT1成像造影剂。3、所述超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子在用作超声造影剂时，超声造影效果好；信号稳定，至少可维持30min。打破了传统超声造影剂粒径在微米级别上的限制，为超声造影剂的研究与发展开创了新篇。4、所述超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子的水动力学直径随着叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇的增加，水动力学直径逐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，其特征在于：在超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子表面偶联单羧基聚乙二醇和叠氮多巴胺。

【技术特征摘要】
1.一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，其特征在于：在超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子表面偶联单羧基聚乙二醇和叠氮多巴胺。2.根据权利要求1所述的纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，其特征在于：所述空心Fe3O4纳米粒子的直径为6-8nm，单羧基聚乙二醇的分子量为1800-2200。3.一种纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子的制备方法，其步骤包括：(1)将叠氮多巴胺与单羧基聚乙二醇溶于去离子水中；加入饱和Na2CO3溶液，超声混匀，形成混合溶液；(2)在步骤(1)中获得的混合液中加入空心Fe3O4纳米粒子分散液，摇床反应；(3)在步骤(2)中的反应液加入乙醇离心分离，获得纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子，并保存在去离子水中。4.根据权利要求3所述的纳米级的超顺磁性空心Fe3O4纳米粒子的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，叠氮多巴胺、单羧基聚乙二醇、去...

【专利技术属性】
技术研发人员：周治国，王丹利，邓广，杨仕平，
申请(专利权)人：上海师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31