3,4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物在制备抗肺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术属药物化学领域，具体涉及一类3，4‑二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物在抗肺癌药物的应用。这些化合物能通过诱导ROS的产生从而激活JNK信号通路并同时抑制NF‑κB通路发挥抗肺癌作用。此外，这些化合物具有良好的化疗増敏作用，与抗肺癌用药顺铂或5‑氟尿嘧啶联用，能明显增强它们的疗效。

【技术实现步骤摘要】
3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物在制备抗肺癌药物中的应用
本专利技术属药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一类3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物在制备抗肺癌药物的应用，它们通过诱导ROS的产生从而激活JNK及抑制NF-κB信号通路达到很好的抗肺癌作用，且这些化合物具有较好的化疗增敏作用。
技术介绍
化疗仍然是目前治疗肺癌的主要方式，但由于化疗药物具有毒副作用和耐受性差等原因，限制了它们对于肺癌患者的使用。因此，寻找高效低毒的、未开发的化疗药物，仍然是一个巨大的挑战。含哌啶酮结构的类似物，由于具有较好的药理学活性，受到越来越多学者的青睐。例如，中国专利申请CN201610045908.3号发现含哌啶酮结构的药物具有高效广谱的抗炎作用。EF24是一种含哌啶酮结构的类似物，也是目前用于抗肿瘤研究的“明星药物”。但EF24具有较大的毒性，这可能是EF24临床发展受限的因素之一。通过本专利技术人的不懈努力，在没有结构-功能定向启示的情况下，从大量的化合物中获得了特定的化合物，发现了多个毒性明显低于EF24的3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物，具有很好的抗肺癌的作用。此外，通过对活性化合物5B的抗肺癌机制进行研究，本专利技术人发现5B能通过诱导ROS的产生以激活JNK信号通路并同时抑制NF-κB通路发挥抗肺癌作用，该机制目前在哌啶酮类似物中尚无报道，也无相关的中国专利。并且，化合物5B与抗肺癌临床一线药物顺铂或5-氟尿嘧啶联用，表现出很好的化疗增敏作用。因而，化合物5B有望成为高效低毒的抗肺癌治疗药物。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供高效低毒的3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物用于抗肺癌药物的应用，并以此提供一种用于治疗肺癌的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的所述的3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。本专利技术的第一方面，专利技术人从多个哌啶酮类似物中筛选出了高效低毒的3，4-二甲氧基苯亚甲基哌啶酮类似物。本专利技术的第二方面，专利技术人研究了活性化合物发挥抗肺癌作用的分子机制。活性化合物能诱导ROS的产生从而激活JNK信号通路并同时抑制NF-κB通路发挥抗肺癌作用。本专利技术的第三方面，专利技术人研究了活性化合物在抗肺癌应用中的化疗增敏作用。化合物与抗肺癌用药顺铂或5-氟尿嘧啶联用，能明显增强它们的疗效。具体而言，本专利技术设计合成所述3个哌啶酮类似物(5B、6B、13B)，及其它对照化合物结构如下(实施例1)：其中3A的分子式为C25H29NO7，化学名称为：3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。4A的分子式为C23H25NO5，化学名称为：3，5-bis((E)-3，4-dimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。5B的分子式为C28H31NO7，化学名称为：1-methyl-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。6B的分子式为C24H27NO5，化学名称为：3，5-bis((E)-3，4-dimethoxybenzylidene)-1-methylpiperidin-4-one。7B的分子式为C27H33NO7，化学名称为：1-ethyl-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。8B的分子式为C25H29NO5，化学名称为：3，5-bis((E)-3，4-dimethoxybenzylidene)-1-ethylpiperidin-4-one。9B的分子式为C26H31NO5，化学名称为：3，5-bis((E)-3，4-dimethoxybenzylidene)-4-methylene-1-propylpiperidine。10B的分子式为C28H33NO8，化学名称为：1-propionyl-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。11B的分子式为C29H33NO10，化学名称为：4-oxo-4-(4-oxo-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-1-yl)butanoicacid。12B的分子式为C32H32FNO8，化学名称为：1-(2-fluorobenzoyl)-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。13B的分子式为C29H35NO8，化学名称为：1-isobutyryl-3，5-bis((E)-3，4，5-trimethoxybenzylidene)piperidin-4-one。实验结果表明，同其它化合物(F35、F36、7B、8B、9B、10B、11B、12B)、阳性对照药姜黄素(curcumin)和EF24相比，5B、6B和13B对4种肺癌细胞株H460、A549、H1650和H1975具有较好的体外抑制活性，且在肺癌细胞与正常细胞HL7702间表现出较好的选择性。尤其5B表现相对最佳的抑制活性和选择性，分别对H460、A549、H1650和H1975细胞的IC50值的范围在1.0±0.3，1.7±0.2，1.5±0.1，1.0±0.6μM，选择系数分别为1.42、1.19、1.25、1.42，强于阳性对照药姜黄素和EF24(实施例2)。同时，进一步的急毒实验结果表明5B在体内也表现出低于EF24及F35的毒性(实施例3)。而且，细胞周期实验发现用5B处理的A549细胞可以使G2/M期的DNA含量增加，即5B可以阻滞G2/M期(实施例4)。Hoechst33258染色及流式凋亡实验发现5B能浓度依赖性的诱导细胞凋亡的形态学变化并增加凋亡的数量。通过检测凋亡相关蛋白Cle-PARP和Bax的表达，进一步说明5B能诱导凋亡的发生(实施例5)。接着，通过流式细胞仪检测发现，A549细胞经5B孵育后能明显升高细胞内ROS的水平，且在化合物处理9小时后ROS水平达到最高。选用化合物作用9小时后进行实验，发现5B能浓度依赖性的升高ROS的水平，且ROS的抑制剂NAC能逆转5B的作用。经NAC处理后，由5B诱导的凋亡同样受到抑制，这说明5B能通过诱导ROS的产生发挥抗肺癌作用(实施例6)。进一步地，通过westernblot实验发现5B能激活JNK信号通路，且5B的激活作用能同时被JNK信号通路的抑制剂SP600125及NAC逆转。通过流式凋亡实验发现SP600125同样能逆转5B的促凋亡作用，表明5B能通过上调ROS的产生从而激活JNK信号通路发挥抗肺癌作用(实施例7)。于此同时，westernblot实验表明5B能浓度依赖性的抑制IκBα的降解，且5B对转染有高表达IKK质粒细胞的抑制活性低于仅转染有空载体的细胞，这明显5B能通过抑制NF-κB通路发挥抗肺癌作用。A549细胞经NAC预处理后，通过westernblot实验还发现NAC能逆转5B对IκBα降解的抑制作用(实施例8)。以上结果表明，5B能通过上调ROS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下所示的化合物之任一在制备抗肺癌药物中的应用：

【技术特征摘要】
1.如下所示的化合物之任一在制备抗肺癌药物中的应用：2.根据权利要求1所述的应用，其中化合物优选自如下化合物之任一：3.根据权利要求2所述的应用，其中化合物优选自如下化合物：4.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，所述抗肺癌药物具有通过诱导ROS的产生以激活JNK及抑制NF-κB信号通路的抗肿瘤作用。5.权利要求1、2或3所述的化合物或其可药用盐或其它制剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴建章，陈丽坪，李倩，李物兰，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33