抗生长分化因子15的抗体及其用途制造技术

本文提供了与人生长分化因子15蛋白结合的单克隆抗体(例如，人抗体)(下文中，有时称为“GDF15”)，以及包含其的药物组合物和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗生长分化因子15的抗体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月27日提交的美国临时申请号62/328,564的权益。上述申请的内容通过引用整体并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。2017年4月26日创建的所述ASCII拷贝命名为N2067-7107WO_SL.txt，大小为139,611字节。在本申请的全文中，如果说明书的文本(例如表1)与序列表之间存在差异，则以说明书的文本为准。背景食欲减退和体重减轻与多种疾病的不良后果相关，包括神经性厌食症，人类衰老，癌症，心力衰竭，慢性阻塞性肺病和肾衰竭。厌食症通常与恶病质有关:一种复杂的代谢综合征，其特征在于肌肉量的过度丧失，伴有或不伴有脂肪量的减少，这比能量摄入减少的预期更多。这种使人衰弱的状况大大缩短了寿命并降低了生活质量。在正常情况下，动物和人类对营养不良的反应会产生复杂的神经内分泌反应，最终导致食欲增加，瘦体质相对减少，脂肪储存燃烧，和基础代谢率整体下降(Webber&Macdonald,1994,Brit.J.Nutr.71:437-447；Ahimaetal.,1996,Nature382:250-252)。相反，在一些疾病中，由食欲下降和代谢率增加以及脂肪和瘦体质代谢的组合引起的称为恶病质的营养不良的破坏性病理状态升高，从而产生瘦体质的相对消耗(Tisdale,1997,J.Natl.CancerInst.89:1763-1773；Inui,1999,CancerRes.59:4493-4501；Fongetal.,1989,Amer.J.Phys.256:R659-R665；Bruera,1997,Brit.Med.J.315:1219-1222；Emery,1999,Nutrition15:600-603)。这种组合存在于许多病症中，包括癌症，囊性纤维化，AIDS，类风湿性关节炎，ALS，肾衰竭，消耗性疾病和髋部骨折(Tisdale，1997，同上)。许多疾病中恶病质的严重程度可能是生活质量和最终死亡率的决定因素(Tisdale，1997，同上；Larkin，1998，Lancet351:1336)。实际上，艾滋病患者的体重保持与存活的相关性高于该疾病任何其他当前的测量(Kotleretal.,1989,Amer.J.Clin.Nutr.50:444-447)。已经研究了许多不同的肿瘤类型，并且常见的发现是携带肿瘤的动物死于恶病质和代谢燃料的耗尽，而不是死于转移或感染(Svaningeretal.,1987,J.Natl.CancerInst.78:943-950；Emery,1999,Nutrition15:600-603；Svaningeretal.,1989,Eur.J.CancerClin.Oncol.25:1295-1302；Emeryetal.,1984,CancerRes.44:2779-2784)。恶病质常见于癌症患者，特别是儿童和老年人(Bruera，1997，同上)。由此导致的营养不良和瘦体质的减少降低了受影响个体的生活质量，并通过降低对治疗的耐受性和增加手术后并发症而损害了恢复(Larkin，1998，同上；Inui，1999，同上)。厌食症的一个例子发生在人类衰老中。在禁食和餐后期间，老年体弱患者通常表现出几乎完全没有饥饿(Serra-Pratetal.,2013,NeurogastroenterolMotil.25(4):291-e245)。肿瘤生长与深刻的代谢和神经化学改变相关，这可导致厌食恶病质综合征的发作。厌食症与进食欲望的丧失有关，而恶病质是由骨骼肌质量的逐渐消耗和脂肪组织的较小程度的逐渐消耗引起的，甚至在体重减轻变得明显之前就会发生。癌症厌食症-恶病质综合征在癌症患者中非常普遍，对发病率和死亡率具有很大影响，并且影响患者的生活质量。然而，其临床相关性经常被忽视，并且通常仅在疾病的晚期阶段尝试治疗(LavianoA.etal,Nat.Clin.Pract.Oncol.3:158-65(2005))。生长分化因子15(GDF15)是TGFβ超家族的不同成员，并且也称为巨噬细胞抑制性细胞因子1(M1C1)(BootcovMR,1997,ProcNatlAcadSci94:11514-9)，胎盘骨形态发生因子(PLAB)(HromasR1997,BiochimBiophysActa.1354:40-4)，胎盘转化生长因子β(PTGFB)(LawtonLN1997，Gene.203:17-26)，前列腺衍生因子(PDF)(ParalkarVM1998,JBiolChem.273:13760-7)和非甾体抗炎药物活化基因(NAG-1)(BaekSJ2001,JBiolChem.276:33384-92)。成熟的GDF15肽与其他家族成员具有低同源性(KatohM2006,IntJMolMed.17:951-5)。GDF15被合成为大的前体蛋白，其在二碱基切割位点被切割以释放羧基末端成熟肽。人全长前体含有308个氨基酸，并在RGRRRAR(SEQIDNO:185)切割位点切割以产生成熟GDF肽。天然存在的GDF15是通过一个链间二硫键共价连接的成熟肽的25KD同型二聚体。据报道，GDF15与许多不同的生理和病理状况有关。例如，GDF15敲除和转基因小鼠的研究表明GDF15可以保护免受缺血/再灌注或过载诱导的心脏损伤(KempfT,2006,CircRes.98:351-60；XuJ,2006,CircRes.98:342-50)，预防与衰老相关的运动神经元和感觉神经元损失(StrelauJ,2009,JNeurosci.29:13640-8)，对肾脏代谢性酸中毒有轻度保护作用，并可能导致癌症患者的恶病质(JohnenH2007NatMed.11:1333-40)。还报道了GDF15对肠和肺中的致癌物或Apc突变诱导的瘤形成具有保护作用(BaekSJ2006,Gastroenterology.131:1553-60；CekanovaM2009,CancerPrevRes2:450-8)。GDF15具有食欲减退作用，特别是在癌症中(BrownD.A.ClinicalCancerRes2003；9:2642–2650；KoopmannJ.ClinicalCancerRes2006；12:442–446)。癌症和其他疾病(如慢性肾脏或心力衰竭)中循环MIC-1/GDF15水平的显著升高与较低的体重指数相关(BreitS.N.etal,Growthfactors2011；29:187–195；JohnenH.etal,NatMed.2007；13:1333–1340)，表明除了疾病中炎症的任何作用外，MIC-1/GDF15也可能在体重调节中起作用。在正常和致肥胖的饮食条件下，MIC-1/GDF15在小鼠中的长期升高的表达导致食物摄入、体重和肥胖的减少，伴随着葡萄糖耐量的改善(MaciaL.etal,PloSOne2012；7(4):e34868)。食物摄入和体重受各种中心和外围因素控制，但这些过程背后的确切机制仍未完全了解。需要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合人生长分化因子‑15(GDF15)的抗体或其抗原结合片段，其包含:重链可变区(VH)CDR1(HCDR1)，其包含G‑X2‑X3‑F‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10(SEQ ID NO:188)的氨基酸序列，其中X2是Y或G；X3是S或T；X5是R，T或S；X6是S或D；X7是Y或H；X8是A，W或Y；X9是V或I；X10是S，G或N，VH CDR2(HCDR2)，其包含X1‑I‑X3‑P‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10‑Y‑X12‑X13‑X14‑F‑Q‑G(SEQ ID NO:189)的氨基酸序列，其中X1是G，I或V；X3是I或D；X5是I，S，G，A或D；X6是F或G；X7是G或S；X8是T，Y或G；X9是A或T；X10是N或I；X12是A或S；X13是Q或P；和X14是K或S，VH CDR3(HCDR3)，其包含X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10‑X11‑X12‑X13‑X14‑X15‑D‑X17(SEQ ID NO:190)的氨基酸序列，其中X1是G，V，Y或F；X2是P，S或G；X3是I，Y，R或S；X4是I，Y或V；X5是M，G或Y；X6是G，T或V；X7是Y或S；X8是Q，F或R；X9是F，Y或不存在；X10是G，S或不存在；X11是L，S或不存在；X12是F，Y或不存在；X13是Y或不存在；X14是H或不存在；X15是M或不存在；X17是H，I，Y或V，轻链可变区(VL)CDR1(LCCDR1)，其包含X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10‑X11‑X12‑X13(SEQ ID NO:191)的氨基酸序列，其中X1是S或R；X2是G或A；X3是D或S；X4是N，Q或S；X5是I，S或T；X6是G，I或N；X7是S，I或Y；X8是G或不存在；X9为V或不存在；X10是H，N，L或R；X11是I，N，Y或S；X12是V或L；X13是S，N或A，VL CDR2(LCCDR2)，其包含X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑S(SEQ ID NO:192)的氨基酸序列，其中X1为D，A，S或G；X2是K，A或N；X3是S或D；X4是N或I；X5是R或L；X6是P或Q，或VL CDR3(LCCDR3)，其包含X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8‑X9‑X10(SEQ ID NO:193)的氨基酸序列，其中X1为Q，F或L；X2是T，Q或S；X3是W，L或R；X4是D或Y；X5是S，H或T；X6是I或S；X7是G，P或S；X8是S，N或不存在；X9是V，F或Y；X10是V或T。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.27 US 62/328,5641.一种结合人生长分化因子-15(GDF15)的抗体或其抗原结合片段，其包含:重链可变区(VH)CDR1(HCDR1)，其包含G-X2-X3-F-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQIDNO:188)的氨基酸序列，其中X2是Y或G；X3是S或T；X5是R，T或S；X6是S或D；X7是Y或H；X8是A，W或Y；X9是V或I；X10是S，G或N，VHCDR2(HCDR2)，其包含X1-I-X3-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Y-X12-X13-X14-F-Q-G(SEQIDNO:189)的氨基酸序列，其中X1是G，I或V；X3是I或D；X5是I，S，G，A或D；X6是F或G；X7是G或S；X8是T，Y或G；X9是A或T；X10是N或I；X12是A或S；X13是Q或P；和X14是K或S，VHCDR3(HCDR3)，其包含X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-D-X17(SEQIDNO:190)的氨基酸序列，其中X1是G，V，Y或F；X2是P，S或G；X3是I，Y，R或S；X4是I，Y或V；X5是M，G或Y；X6是G，T或V；X7是Y或S；X8是Q，F或R；X9是F，Y或不存在；X10是G，S或不存在；X11是L，S或不存在；X12是F，Y或不存在；X13是Y或不存在；X14是H或不存在；X15是M或不存在；X17是H，I，Y或V，轻链可变区(VL)CDR1(LCCDR1)，其包含X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13(SEQIDNO:191)的氨基酸序列，其中X1是S或R；X2是G或A；X3是D或S；X4是N，Q或S；X5是I，S或T；X6是G，I或N；X7是S，I或Y；X8是G或不存在；X9为V或不存在；X10是H，N，L或R；X11是I，N，Y或S；X12是V或L；X13是S，N或A，VLCDR2(LCCDR2)，其包含X1-X2-X3-X4-X5-X6-S(SEQIDNO:192)的氨基酸序列，其中X1为D，A，S或G；X2是K，A或N；X3是S或D；X4是N或I；X5是R或L；X6是P或Q，或VLCDR3(LCCDR3)，其包含X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQIDNO:193)的氨基酸序列，其中X1为Q，F或L；X2是T，Q或S；X3是W，L或R；X4是D或Y；X5是S，H或T；X6是I或S；X7是G，P或S；X8是S，N或不存在；X9是V，F或Y；X10是V或T。2.权利要求1的抗体或其片段，其包含选自SEQIDNO:8、112、34、60、86、138和164的HCDR3。3.权利要求1或2的抗体或其片段，其包含选自SEQIDNO:12、116、38、64、90、142和168的VH；和/或选自SEQIDNO:25、129、51、77、103、155和181的VL或与其具有97-99％同一性的氨基酸序列。4.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含:选自SEQIDNO:12、116、38、64、90、142、168的可变重链序列；和选自SEQIDNO:25、129、51、77、103、155、181的可变轻链序列。5.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含:选自SEQIDNO:3、107、29、55、81、133和159的HCDR1；选自SEQIDNO:4、108、30、56、82、134和160的HCDR2；和选自SEQIDNO:5、109、31、57、83、135和161的HCDR3；和选自SEQIDNO:16、120、42、68、94、146和172的LCDR1；选自SEQIDNO:17、121、43、69、95、147和173的LCDR2；和选自SEQIDNO:18、122、44、70、96、148和174的LCDR3。6.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含：选自SEQIDNO:6、110、32、58、84、136,和162的HCDR1；选自SEQIDNO:7、111、33、59、85、137和163的HCDR2；和选自SEQIDNO:8、112、34、60、86、138和164的HCDR3；和选自SEQIDNO:19、123、45、71、97、149和175的LCDR1；选自SEQIDNO:20、124、46、72、98、150和176的LCDR2；和选自SEQIDNO:21、125、47、73、99、151和177的LCDR3。7.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含:选自SEQIDNO:9、113、35、61、87、139、165的HCDR1；选自SEQIDNO:10、114、36、62、88、140、166的HCDR2；和选自SEQIDNO:11、115、37、63、89、141、167的HCDR3；和选自SEQIDNO:22、126、48、74、100、152、178的LCDR1；选自SEQIDNO:23、127、49、75、101、153、179的LCDR2；和选自SEQIDNO:24、128、50、76、102、154、180的LCDR3。8.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含HCDR1，HCDR2和HCDR3以及LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中：(i)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:3、4和5，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:16、17和18；或(ii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNOs:107、108和109，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:120、121和122；或(iii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:29、30和31，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:42、43和44；或(iv)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:55、56和57，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:68、69和70；或(v)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNOs:81、82和83，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:94、95和96；或(vi)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:133、134和135，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:146、147和148；或(vii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:159、160和161，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:172、173和174。9.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含HCDR1，HCDR2和HCDR3以及LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中：(i)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:6、7和8，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:19、20和21；或(ii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNOs:110、111和112，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:123、124和125；或(iii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:32、33和34，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:45、46和47；或(iv)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:58、59和60，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:71、72和73；或(v)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNOs:84、85和86，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNOs:97、98和99；或(vi)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:136、137和138，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:149、150和151；或(vii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:162、163和164，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:175、176和177。10.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含HCDR1，HCDR2和HCDR3以及LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中：(i)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:9、10和11，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:22、23和24；或(ii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:113、114和115，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:126、127和128；或(iii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:35、36和37，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:48、49和50；或(iv)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:61、62和63，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:74、75和76；或(v)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:87、88和89，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:100、101和102；或(vi)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:139、140和141，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:152、153和154；或(vii)HCDR1，HCDR2和HCDR3包含SEQIDNO:165、166和167，并且LCDR1，LCDR2，LCDR3包含SEQIDNO:178、179和180。11.权利要求1-3中任一项的抗体或其片段，其包含(a)SEQIDNO:3的HCDR1；SEQIDNO:4的HCDR2；SEQIDNO:5的HCDR3；SEQIDNO:16的LCDR1；SEQIDNO:17的LCDR2；和SEQIDNO:18的LCDR3；或(b)SEQIDNO:107的HCDR1；SEQIDNO:108的HCDR2；SEQIDNO:109的HCDR3；SEQIDNO:120的LCDR1；SEQIDNO:121的LCDR2；和SEQIDNO:122的LCDR3；或(c)SEQIDNO:29的HCDR1；SEQIDNO:30的HCDR2；SEQIDNO:3...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·斯特里珀，S·W·哈姆，陈红，浜松典郎，R·乔普拉，徐梅，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH