他唑巴坦二苯甲酯的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。该合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到他唑巴坦二苯甲酯(合成路线如下)。本申请提供的合成方法中，采用双氧水做氧化剂，唯一的副产物为水，这一方面能够大大减少废固的生成，使三废量得到极大减少，提高工艺的环保性，另一方面由于反应的副产物仅为水，因而采用该合成方法还有利于提高他唑巴坦二苯甲酯产品的纯度。此外，上述合成方法还具有产品的纯度可达98％，后处理操作简单，分离收率高达95.7％及易于放大生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
他唑巴坦二苯甲酯的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。
技术介绍
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。1992年他唑巴坦钠/哌拉西林那的复合制剂(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点，是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，国内外已有多家科研单位和生产厂家对其合成进行了广泛的研究，并取得了一定的成果。现有文献报道了以6-APA为原料，经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再与2-巯基苯并噻唑缩合后，经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸，总收率为16.3％。该法的缺点是合成路线较长，总收率不理想。现有文献报道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯为原料，经碘代、1，2，3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦，4步总收率为51.3％。该法虽然反应步骤少，总收率高，但起始原料价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产。另一篇文献以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1，3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。另一篇文献以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，总收率达8％以上。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。另一篇文献报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线。虽然青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜，但在该合成工艺中使用了危险易爆的物质，并且在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率低。又一篇文献报道了以50％双氧水和乙酸酐作氧化剂，替代高锰酸钾合成他唑巴坦二苯甲酯，减少了固废的生成。但反应机理是现场生成危险易爆的过氧乙酸实现底物的氧化，不适于工业化大生产。综上所述，目前他唑巴坦的合成路线存在合成步骤长，合成技术复杂，副产物较多，收率低，生产成本高，环境污染严重等问题。国内对他唑巴坦的研究尚未取得令人满意的结果，因此，研究出切实可行的适合于工业化大生产的工艺路线具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，以解决现有的合成他唑巴坦二苯甲酯的方法存在副产物较多、产品收率低及环境污染严重的问题。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到他唑巴坦二苯甲酯，合成路线如下：进一步地，化合物A和双氧水的摩尔比为1:1～10。进一步地，化合物A和双氧水的摩尔比为1:2～10。进一步地，氧化反应的反应温度为20～100℃。进一步地，化合物A与催化剂的摩尔数之比为1:0.001～0.1。进一步地，催化剂选自硼酸、氨基磺酸、乙酸、三氟甲基磺酸钪、二氧化钛、七钼酸铵、钼酸铵、无水钼酸钠、二水合钼酸钠、磷钼酸、无水钨酸钠、二水合钨酸钠、磷钨酸钠、水合氧化钨铵、钨酸银、钨酸锌、钨酸钾、三氧化钨、五氯化钽、氯化锆、甲基三氧化铼、正辛酸、甲基三辛基氯化铵中的一种或多种。进一步地，氧化反应在溶剂的存在下进行；优选地，溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种。进一步地，在氧化反应之后，合成方法还包括：向氧化反应的产物体系中加入淬灭剂进行淬灭反应，得到他唑巴坦二苯甲酯。进一步地，淬灭剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、氯化铁、二氧化锰和碘化钾组成的组中的一种或多种。进一步地，双氧水的浓度为1～80wt％；优选为5～80wt％。应用本专利技术的技术方案，反应过程中，他唑巴坦二苯甲酯产品以固体形式的析出，反应完毕后仅经过过滤即可得到所需的产品。本申请提供的合成方法中，采用双氧水做氧化剂，唯一的副产物为水，这一方面能够大大减少了废固的生成，使三废量得到极大减少，提高工艺的环保性，另一方面由于反应的副产物仅为水，因而采用该合成方法还有利于提高他唑巴坦二苯甲酯产品的纯度。此外，上述合成方法还具有产品纯度可达98％，后处理操作简单，分离收率高达95.7％及易于放大生产等优点。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。正如
技术介绍
所描述的，现有的合成他唑巴坦二苯甲酯的方法存在副产物较多、产品收率低及环境污染严重的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，该合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到他唑巴坦二苯甲酯，合成路线如下：上述合成方法中他唑巴坦二苯甲酯产品以固体形式的析出，反应完毕后仅经过过滤即可得到所需的产品。本申请提供的合成方法中，采用双氧水做氧化剂，唯一的副产物为水，这一方面能够大大减少了废固的生成，三废量得到极大减少，提高工艺的环保性，另一方面由于反应的副产物仅为水，因而采用该合成方法还有利于提高他唑巴坦二苯甲酯产品的纯度。此外，上述合成方法还具有产品纯度可达98％，后处理操作简单，分离收率高达95.7％及易于放大生产等优点。化学物A可以采用本领域常用的合成方法制得，其中一种合成路线为：采用本申请提供的合成方法有利于提高产品收率、纯度和工艺的环保性。在一种优选的实施方式中，化合物A和双氧水的摩尔比为1:1～10。化合物A和双氧水的摩尔比包括但不限于上述范围，而降其限定在上述范围内有利于提高氧化反应中化合物A的转化率及他唑巴坦二苯甲酯的收率。为了进一步提高氧化反应中原料的转化率，更优选地化合物A和双氧水的摩尔比为1:2～10。上述合成工艺中，双氧水可以采用任浓度，只要保证反应过程中化合物A和双氧水的摩尔比即可。在一种优选的实施方式中，双氧水的浓度为1～80wt％，更优选为5～80wt％。在一种优选的实施方式中，氧化反应的反应温度为20～100℃。氧化反应的反应温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高氧化反应的反应速率和他唑巴坦二苯甲酯的收率。在氧化反应过程中，加入催化剂有利于提高氧化反应的反应速率，缩短反应时间。在一种优选的实施方式中，化合物A与催化剂的摩尔数之比为1:0.001～0.1。催化剂的用量包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高氧化反应的反应效率。在一种优选的实施方式中，催化剂包括但不限于硼酸、氨基磺酸、乙酸、三氟甲基磺酸钪、二氧化钛、七钼酸铵、钼酸铵、无水钼酸钠、二水合钼酸钠、磷钼酸、无水钨酸钠、二水合钨酸钠、磷钨酸钠、水合氧化钨铵、钨酸银、钨酸锌、钨酸钾、三氧化钨、五氯化钽、氯化锆、甲基三氧化铼、正辛酸和甲基三辛基氯化铵中的一种或多种。催化剂的种类包括但不限于上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到所述他唑巴坦二苯甲酯，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到所述他唑巴坦二苯甲酯，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A和所述双氧水的摩尔比为1:1～10。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A和所述双氧水的摩尔比为1:2～10。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为20～100℃。5.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A与所述催化剂的摩尔数之比为1:0.001～0.1。6.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自硼酸、氨基磺酸、乙酸、三氟甲基磺酸钪、二氧化钛、七钼酸铵、钼酸铵、无水钼酸钠、二水合钼酸钠、磷钼酸、无水钨酸钠、二水合钨酸钠、磷钨酸钠、水合氧化钨铵、钨酸银、钨酸锌、钨酸钾、三氧化钨、五氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，包登辉，袁龙，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12