四氢异喹啉结构化合物的抗肿瘤作用制造技术

本发明专利技术主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制肿瘤细胞生长和克隆形成，对预防或治疗癌症具有应用前景。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉结构化合物的抗肿瘤作用
本专利技术涉及四氢异喹啉结构化合物在肿瘤的预防及治疗中的应用。
技术介绍
DNA靶向抗肿瘤药物一直是医药化学和分子生物学的研究热点。DNA嵌入剂可以嵌入DNA碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋增长，改变DNA复制过程，表现出显著的抗肿瘤活性。萘酰亚胺类衍生物是非常经典的DNA嵌入剂母体，具有平面的三元环刚性结构，易于修饰。经典的萘酰亚胺类DNA嵌入剂有氨萘非特和米托萘胺，其中米托萘胺是一种3-硝基单萘酰亚胺类衍生物，作用机制与氨萘非特相似，但是氨萘非特和米托萘胺毒性较大，临床应用受限。随着对萘酰亚胺类衍生物的不断深入研究，无论是靶向药物分子的设计合成还是该类化合物抗菌、抗肿瘤的作用机制研究都有着很大的进展。原发癌是指原来正常组织和器官的正常细胞，在各种内外致癌因素的长期作用下，逐渐转变为恶性肿瘤细胞，进而形成癌细胞团块，即“原发癌”或称“原发性恶性肿瘤”。肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的这一过程。恶性肿瘤的这种特性，应该称为扩散。恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。通常都将肿瘤转移过程简单地分为以下几个步骤，即局部浸润(localinvasion)、渗入血管(intravasation)、随血液循环系统转移并在其中存活、移出血管(extravasation)、在新的部位定居形成克隆并增殖。本专利技术涉及的化合物是一种四氢异喹啉结构，这些化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其是可以高效杀死肝癌、肺癌、乳腺癌细胞，此外，本专利技术还意外地发现本专利技术的化合物可以在很低的浓度下抑制肿瘤细胞克隆形成和肿瘤细胞的迁移和侵袭，这对于抑制癌症转移具有重要的临床意义。因此，这类化合物在肿瘤的标记、诊断、预防和治疗或辅助治疗具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，以及这些化合物在肿瘤的早期诊断、治疗或辅助治疗中的应用。本专利技术提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作治疗癌症的药物。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物的方法和中间体的方法。本专利技术亦提供包含药学上可接受的载体和本专利技术的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。本专利技术的化合物可用于治疗和/或预防癌症。本专利技术的化合物可用于制备供治疗和/或预防癌症的药物。本专利技术的化合物可用于杀死肿瘤细胞。本专利技术的化合物可用于抑制癌症转移。本专利技术的化合物可用于抑制肿瘤细胞迁移。本专利技术的化合物可用于抑制肿瘤细胞侵袭。本专利技术的化合物可用于抑制肿瘤细胞的克隆形成。本专利技术的化合物可单独使用、与本专利技术的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。本专利技术的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。附图说明图1：化合物XH001对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响图2化合物XH002对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响图3化合物XH002对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响图4化合物XH002对乳腺癌细胞株MCF-7侵袭能力的影响具体实施方式I.定义如上面和本专利技术整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I所示的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或者治疗癌症相关疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.结构式I所示的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或者治疗癌症相关疾病的药物中的用途。其中，R1-R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；n独立地选自0、1、2、3、4、5。2.根据权利要求1所述用途，其中R1-R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮，优选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；n独立地选自0、1、2、3、4、5、优选1、2、3。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：氢原子、甲基、甲氧基；n选自0、1、2、3。4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述化合物选自：2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮，2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙醇，3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐道华，黄云生，李莉，谢保城，汪桂飞，孙宇通，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44