使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素制造技术

本发明专利技术提供用于治疗原发性情绪和情感障碍，包括抑郁障碍、焦虑和睡眠障碍及CNS障碍的方法，包括给药神经毒素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素本申请要求2014年8月21日提交的美国专利申请系列号14/464,740的权益，其要求2006年6月7日提交的美国专利申请系列号11/447,984的优先权，该申请要求四个优先权：2005年6月14日提交的美国临时申请号60/690,162；2005年6月27日提交的美国临时申请号60/693,771；2005年9月28日提交的美国临时申请号60/721,060；2005年11月23日提交的美国临时申请号60/738,981，将所有这些的全部内容通过援引并入本文。专利
本专利技术涉及用神经毒素治疗原发性情绪和情感障碍，包括抑郁、焦虑和睡眠障碍以及其它CNS障碍。本专利技术涉及脑和中枢神经系统部分的神经递质成像用于选择肉毒杆菌(botulinum)给药的患者和用于选择紧邻具有异常神经递质表达的靶脑和CNS区域的颅外区域中合适的解剖部位的用途。所述方法能够使肉毒杆菌毒素扩散穿过血脑屏障和解剖表面脑屏障，以安全有效地向中枢神经系统递送所述肉毒杆菌，产生阻断神经递质功能的作用。专利技术背景抑郁是最普遍和广泛的精神病形式之一，其影响的个体跨越年龄和性别。(Gainottietal.(2001)J.NeuralNeurosurg.Psychiatr.71:258-261；Wongetal.(2001)NatureRev.Neurosci.2:343-351；Nestleretal.(2002)Neuron34:13-25)。通常，人一生中患严重抑郁的风险，男性约为12％，女性约为25％(Kessleretal.(1994)Arch.Gen.Psychiatry51:8)。另外，在初级护理环境下，所有患者中约5至10％存在严重抑郁，而约3至5％的患者被诊断为心情恶劣(dysthymia)(Barrettetal.(1988)Arch.Gen.Psychiatry45:1100)。然而，在住院患者情形中，所有患者中的10至14％被诊断为严重抑郁(Blackburnetal.(1997)Br.J.Psychiatry171:328)。严重抑郁是尤其致残和有害的，部分地因为其是复发性的。在第一次发作之后，患有严重抑郁的患者经2年期间的复发率为约40％。在诊断为严重抑郁第二次发作之后，其在5年期间内复发的发生率增加至约75％(Solomonetal.(2000)Am.J.Psychiatry157:229)。最常用三种主要类型的化合物治疗抑郁症：1)单胺氧化酶抑制剂；2)杂环抗抑郁药；和3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。已知的和目前处方的抗抑郁药存在许多副作用。单胺氧化酶抑制剂是第一类临床使用的抗抑郁药。单胺氧化酶抑制剂，包括异卡波肼、苯乙肼(pheneizine)和反苯环丙胺，抑制苯乙胺的代谢以及多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解代谢。由于与使用单胺氧化酶抑制剂有关的许多饮食限制，广泛的副作用包括高血压、头痛、肌阵挛性抽搐(myoclonicjerk)、睡眠中断和胃肠道并发症，目前，单胺氧化酶抑制剂不用作一线抗抑郁药。三环抗抑郁药，包括丙米嗪、地昔帕明、去甲替林(nortrypline)、阿米替林(amitrypline)、多塞平和普罗替林(protrypline)，产生多种抗胆碱能副作用，困倦、直立性低血压、心律失常和体重增加。虽然SSRIs通常比单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药温和，但是也产生许多副作用。例如，SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰，与胃肠道不适(gastrointestinaldistress)、神经过敏、激动和睡眠中断有关。除了与传统抗抑郁药有关的许多副作用之外，这些治疗的特征还在于边缘效应(marginalefficacy)。关于对严重抑郁抗抑郁疗法有效性的一些研究表明，治疗急性疾病或维持疗法具有50-60％的响应率。(Schulbergetal.(1998)Arch.Gen.Psychiatry55:1121)。抗抑郁药与安慰剂之间的平均绝对响应率为约20-25％(Williamsetal.(2000)Ann.Intern.Med.132:743)。因此，目前需要新的抗抑郁疗法。考虑到许多抗抑郁疗法有时严重的不良副作用和边缘效应，非常需要改进的药物，其可有效地治疗抑郁障碍和睡眠障碍而不会产生与治疗抑郁和/或睡眠障碍相关的副作用。本专利技术提供了包含肉毒杆菌毒素神经毒素的组合物，用于治疗抑郁和/或睡眠障碍以及其它CNS障碍。用于医学应用的基于肉毒杆菌毒素的药物的效果传统上仍然是对外周运动和潜在的感觉神经起作用。这些药剂的这种作用常用于解释对各种适应症的大部分有益作用，所述适应症包括运动障碍、疼痛综合征、基于自主神经的综合征(autonomicbasedsyndromes)和痉挛障碍。迄今为止，本专利技术人进行的临床观察，其指示牵涉中枢神经系统且不能通过外周作用解释。即使当将肉毒杆菌毒素给药至头皮、面部或颈部区域，包括通过除了颅内注射之外的任何注射形式给药，都观察到对于中枢神经系统的作用。这类观察结果包括：采用眼周注射对畏光的改善；睡眠模式的改善和失眠的缓解；与身体/肌肉损伤矫正(corrected)的问题不相关的焦虑的改善；与身体/肌肉损伤造成的问题不相关的抑郁的改善；和对于痛经症状的作用和对于促性腺激素或其它垂体激素的潜在作用。另外，当将药剂直接注射到脑实质中时，肉毒杆菌毒素已经显示出对于中枢神经系统之内的神经传递的影响。改变包括电极去极化的抑制、谷氨酸释放的抑制、GABA染色、和SNAP-25的裂解，持续时间与肉毒杆菌毒素的作用一致。当通过苛性化学品注射剂诱导引起瘢痕形成发作时，脑实质内注射与大脑半球之内的发作活动受抑制有关。直接注射进脑内是不实际的，事实上，通常本领域医生在治疗发作障碍上不太可能实施，因为存在与诱发出血、瘢痕形成、神经元丧失和定位困难、感染(脑膜炎)相关的可能性和风险以及与必要递送装置有关的不方便性。由于与侵入性颅内操作相关的这样的并发症，直接注射到CNS中是高度不切实际的。本文描述了一种用于将基于肉毒杆菌毒素的药物递送到中枢神经系统(经由明显不包括经颅(transcranial)、鞘内或脊柱内注射的给药和注射方法)，能够渗入中枢神经系统中，伴随增加的方便性和安全性，几乎没有或减轻与直接递送相关的不良作用。本专利技术人令人惊奇地且出人意料地发现了用肉毒杆菌毒素治疗疼痛综合征的受试者的选择标准。本专利技术提供用于鉴别对用肉毒杆菌毒素治疗疼痛具有响应性增加的受试者的方法。特别地，本专利技术人发现特应性疾病与各种疼痛综合征有关，特应性疾病的出现和通过触觉刺激缓解疼痛(手势拮抗(gesteantagoniste)现象)，看来在预测对于肉毒杆菌毒素的疼痛响应方面具有预测性价值。应用肉毒杆菌毒素治疗肌筋膜疼痛，最初包括紧张性头痛(tensionheadaches)、磨牙症、颞下颌关节综合征、腰背痛(lower-backpain)，以及治疗听神经瘤(后颅窝肿瘤(posteriorfossabraintumor))的颈手术切开后的手术后疼痛。在用肉毒杆菌毒素消除前额的脸部皱褶之后偏头痛得到缓解的一致观察结果之后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述中枢神经系统障碍定义为脑内至少一个或多个区域中具有至少一种脑神经递质异常，包括下述方法：a.将肉毒杆菌毒素注射到头部的颅外区域或颈部，b.使得所述头部的颅外区域和颈部紧邻脑部的一个区域，该区域具有由使用PET扫描、功能性磁共振成像或脑扫描确定的异常神经递质活性，c.其中所述肉毒杆菌毒素阻断牵涉至少一种神经递质的神经传递。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.11 US 14/966,7591.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述中枢神经系统障碍定义为脑内至少一个或多个区域中具有至少一种脑神经递质异常，包括下述方法：a.将肉毒杆菌毒素注射到头部的颅外区域或颈部，b.使得所述头部的颅外区域和颈部紧邻脑部的一个区域，该区域具有由使用PET扫描、功能性磁共振成像或脑扫描确定的异常神经递质活性，c.其中所述肉毒杆菌毒素阻断牵涉至少一种神经递质的神经传递。2.权利要求1的方法，其中所述神经递质为谷氨酸。3.权利要求1的方法，其中所述神经递质为乙酰胆碱。4.权利要求1的方法，其中所述神经递质为GABA。5.权利要求1的方法，其中所述神经递质为降肾上腺素。6.权利要求1的方法，其中所述脑异常与严重抑郁性障碍有关。7.权利要求1的方法，其中所述脑异常与双相疾病有关。8.权利要求1的方法，其中所述脑异常与广泛性焦虑障碍和创伤后应激综合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·鲍罗迪克，M·阿夸得罗，
申请(专利权)人：雷文斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US