稳定化的糖肽抗生素配制品制造技术

本文公开了一种糖肽抗生素或其药用盐的液体配制品，其中糖肽抗生素选自万古霉素、特拉万星、奥利万星、替考拉宁和达巴万星。所述配制品适合作为输注溶液或作为制备输注溶液的浓缩物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定化的糖肽抗生素配制品
本专利技术涉及糖肽抗生素的稳定液体制剂，其用途，以及制备这种制剂的方法。所述制剂适合作为输注溶液或作为制备输注溶液的浓缩物。此外，本专利技术涉及糖肽抗生素的预混合的即用型药物制剂。
技术介绍
糖肽抗生素是一类天然存在的或半合成的抗微生物剂，其通过抑制细菌细胞壁生物合成和/或膜完整性而起作用。最著名的糖肽抗生素包括万古霉素，替考拉宁，奥利万星，达巴万星和特拉万星。所有这些提及的糖肽都具有针对广泛的革兰氏阳性生物，包括葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))，链球菌属和肠球菌属的强效活性。万古霉素(IUPAC名称：(3S,6R,7R,11R,23S,26S,30aS,36R,38aR)-44-[2-O-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3-C-甲基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]-3-(氨基甲酰基甲基)-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氢-7,22,28,30,32-五羟基-6-(N-甲基-D-亮氨酰基)-2,5,24,38,39-五氧代-1H,22H-23,36-(桥亚氨基桥亚甲基)-8,11:18,21-二亚乙烯基-13,16：31,35-二(桥亚甲基)[1,6,9]噁二氮杂环十六基[4,5-m][10,2,16]苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸)，作为糖肽类抗生素最突出的代表，是一种三环七肽，来源于东方拟无枝酸杆菌(Amycolatopsisorientalis)(以前称为东方诺卡氏菌(Nocardiaorientalis))，对许多革兰氏阳性菌具有强杀菌活性，并适用于治疗由耐甲氧西林(β-内酰胺抗性)葡萄球菌的敏感菌株引起的耐药性和严重感染。万古霉素结构由式1表示：式1.万古霉素在药物用途中，万古霉素通常以盐酸盐的形式提供；盐酸万古霉素，由以下结构式表示：式2.盐酸万古霉素万古霉素目前是以胶囊形式和可注射静脉内形式可获得的，其中可注射静脉内产品以冻干粉末或冷冻溶液的形式提供。在给予患者之前，冻干粉末需要用无菌注射用水(SWI)重构，并需要进一步稀释。重构的溶液以及稀释的溶液的稳定性即使在冷藏时也是有限的。除了有限的稳定性之外，进一步的缺点是稀释的制剂的pH会根据稀释剂的选择而变化，并且稀释步骤另外包括潜在的污染风险，剂量误差以及最终对患者的潜在安全风险。在向患者给予之前，万古霉素的冷冻溶液经历长时间且不方便的制备，如在室温或冷藏下解冻，这对于医务工作者而言是耽误时间的而不实际的。解冻的溶液在室温下仅能化学稳定72小时或在冷藏条件下储存30天。鉴于万古霉素缺乏化学和物理稳定性是所有上述问题的根本原因，人们已经进行了许多尝试以在液体和固体制剂中稳定万古霉素和相关的糖肽抗生素。PCT公开WO2014194296描述了含万古霉素的组合物，其包括万古霉素；丙二醇或聚乙二醇和乳酸。US4670258描述了通过将某些乙酰化二肽或三肽与万古霉素在溶液中以1至2摩尔肽比万古霉素的窄摩尔比混合而保护万古霉素免于热降解。WO9719690描述了包含0.5-30％vol/vol乙醇的万古霉素HCl溶液。JP11080021描述了抑制变色的万古霉素注射剂，其包含水，万古霉素和0.1-10wt％氨基酸(即，甘氨酸)。US8778873公开了一种药物组合物，其含有两种不同的抗生素，糖肽和头孢菌素，在至少一种增溶/稳定剂如碳酸氢钠或L-精氨酸的辅助下组合。US20140260098公开了一种制备喷雾干燥的盐酸万古霉素粉末的方法，其中加入了选自稳定剂；增溶剂；糖类；多元醇；聚乙二醇400；和表面活性剂的赋形剂。WO2014085526公开了基于脂质的万古霉素组合物，其中组合物包含脂质组分，糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。WO0182971公开了含有环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其盐的药物组合物。EP1278549公开了一种包含环糊精和一组糖肽抗生素的药物组合物。实施例涉及特拉万星和羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。在US4885275中，提供了盐酸万古霉素的无凝胶浓缩含水制剂，其包含浓度为约12％至约50％w/v的抗生素盐和浓度为约1％至约20％v/v凝胶抑制化合物，例如乙醇。日本申请JP2008201778A公开了加入甘油和D-丙氨酸或DL-丙氨酸和/或D-乳酸或DL-乳酸的万古霉素水性制剂。Zarif等人在BiomedRes-India2012，Vol.23(4)，p513-520中发表的论文“PhysicochemicalcharacterizationofVancomycinanditscomplexeswithβ-cyclodextrin”描述了包含β-环糊精和万古霉素的冷冻干燥捏合组合物。Ferrari等人发表于PharmaceuticalDevelopmentandTechnology2008；13(1)：65-73的论文“Vancomycin–TriacetylCyclodextrinInteractionProductsforProlongedDrugDelivery”，描述了用于延长的药物递送的万古霉素-三乙酰基环糊精相互作用产物。EP2195004提出奥利万星可以配制于10％的羟丙基β-环糊精中。Ngim等人在JournalofLiquidChromatography&RelatedTechnologies，2012，35:2845-2859中的论文“Effectofsulfobutyletherbeta-cyclodextrinmodifieronselectivityofreversedphaseHPLCseparations”公开了涉及磺丁基醚β-环糊精的HPLC方法，其改进了万古霉素的主峰分辨率或改变了杂质分布。流动相含有乙腈。在Ngim等人发表于JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis，49(2009)660-669的“CharacterizationandresolutionofreversedphaseHPLCchromatographyfailureattributedtosulfobutylether-β-cyclodextrininapharmaceuticalsamplepreparation”，公开了在分析未知的万古霉素衍生物期间的反相HPLC方法失效。US7635773公开了高纯磺烷基醚环糊精。尽管所有这些努力，但这些列出的出版物中没有一个能够提供在室温下长时间显示出令人满意的稳定性的液体形式的糖肽，尤其是万古霉素的药物制剂。因此，仍然存在对于在正常使用和储存条件下具有长期稳定性并仍然适合于在整个稳定期内给予于受试者的万古霉素和相关糖肽的液体组合物的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精的液体药物组合物，其中该药物组合物在封闭容器中在25摄氏度下稳定至少约四周(1个月)。糖肽可以选自万古霉素，特拉万星，奥利万星，替考拉宁和达巴万星。在一个实施方式中，糖肽是万古霉素。根据本专利技术的液体药物组合物在室温下表现出化学和物理稳定性。因此，它们本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液体药物组合物，包含糖肽抗生素和磺丁基醚‑β环糊精，其中，所述药物组合物在25℃下在封闭容器中稳定至少约四周。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.09 US 62/333,3571.一种液体药物组合物，包含糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精，其中，所述药物组合物在25℃下在封闭容器中稳定至少约四周。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星或奥利万星。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素是万古霉素。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，具有约2.0至约6.0的pH。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.1％w/V至15％w/V。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5w/V，5％w/V或10％w/V。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以约1:0.5至1:40的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素和磺丁基醚-β环糊精以1:1至约1:30、约1:1至约1:20、约1:1.32至约1:20、约1:2至约1:20、约1:3至约1:20、约1:4至约1:20、约1:5至约1:20、约1:6至约1:20、约1:6.6至约1:20的比率，或如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.32、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:3、1:3.3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:7、1:8、1:9、1:10或1:20的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精的比率存在。9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，进一步包含有机溶剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述有机溶剂包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇，或它们的组合。11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，进一步包含选自N-乙酰基-D-丙氨酸或N-乙酰基-甘氨酸的赋形剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精和N-乙酰基-D-丙氨酸以约1:2.2:2的糖肽抗生素:磺丁基醚-β环糊精:N-乙酰基-D-丙氨酸的比率存在。13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，进一步包含氨基酸。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述氨基酸选自D-丙氨酸、D-丝氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸或L-精氨酸。15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精与N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2、1:0.67:2:2、1:1.32:2:2、1:2:2:2、1:2.2:2:2、1:0.67:30:20、1:0.67:20:20、1:6.7:20:20、1:6.7:30:20或1:20:20:20的比率存在。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约0.5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.67:30:20的摩尔比存在，并且所述组合物具有约4.5-5.5的pH。17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约5％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:0.067:2:2的摩尔比存在，并且所述组合物具有约4.5-5.5的pH。18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述糖肽抗生素的浓度为约10％w/V，所述糖肽抗生素、磺丁基醚-β环糊精、N-乙酰基-D-丙氨酸和氨基酸以约1:2:1:1的摩尔比存在，并且所述组合物进一步包含9.6％v/v的乙醇，并具有约4.5-5.5的pH。19.根据权利要求1-18中任一项所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨比娜·克泽尔，伊沃娜·雅斯普里卡，杰罗姆·莱库夫，
申请(专利权)人：埃克斯利亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK