缓解糖皮质激素副作用的方法技术

本发明专利技术涉及一种天然化合物在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
缓解糖皮质激素副作用的方法
本专利技术涉及一种天然化合物在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。
技术介绍
自1949年P.Hench、E.Kendall和T.Reichstein首次在Annalsoftherheumaticdiseases杂志上报道了运用糖皮质激素类药物治疗风湿性关节炎以来，糖皮质激素类药物以其优良的抗炎活性及免疫抑制作用在临床上广泛运用于炎症、自身免疫性疾病及器官移植中。有报道表明，在美国约有1％的人口正在接受糖皮质激素的长期治疗，社区人群中进行口服糖皮质激素治疗的比例在0.5％-0.9％之间(其中65％为女性)，而该比例在≥50岁的女性人群中则高达2.7％；在涵盖了10个国家的女性骨质疏松症研究中，日常随访的60393名绝经期后女性中约有4.6％的女性正在接受糖皮质激素的治疗。目前临床上使用糖皮质激素治疗的主要原因包括炎症性、风湿性疾病(如风湿性关节炎，多肌痛)、呼吸系统疾病(哮喘症、慢性阻塞性肺病)等。尽管糖皮质激素类药物具有良好的药理活性且在临床上应用广泛，但其在长期应用后的副作用却不容小觑。糖皮质激素类药物的副作用主要表现在以下几方面：1)肥胖与库欣综合征；(2)抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能；(3)高血脂与高血糖；(4)对心血管系统的影响；(5)对中枢神经系统的影响；(6)骨质疏松与骨坏死。此外，糖皮质激素能影响骨骼肌的分解代谢并最终导致肌病。而口服糖皮质激素治疗大约会增加患者发生上消化道出血或穿孔事件两倍的风险。因此，临床上应尽量避免口服糖皮质激素与阿司匹林等非甾体抗炎药同时使用。后囊下白内障也是一种在长期运用糖皮质激素治疗后的不良反应之一，这种疾病与糖尿病关系密切但并不与年龄相关；此外，皮质性白内障的发生也与糖皮质激素的使用有关。糖皮质激素类药物参与的细胞分子信号转导机理涉及阻滞细胞周期及抑制增殖的作用，具体包括抑制周期蛋白A的表达，下调细胞周期因子CDK2、4、6，细胞周期蛋白D，c-Myc，E2F-1水平，促进细胞周期依赖性抑制剂p21、p27的表达及激活p53等。目前发现更多涉及糖皮质激素类药物的分子机理，从而有针对性地开发降低其副作用的药物仍然存在临床需求。本专利技术的专利技术人经过创造性劳动，发现了本专利技术化合物在减轻糖皮质激素类药物副作用方面的分子作用机制，对于开发新的药物具有重要的临床意义。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：在一方面，本专利技术涉及缓解糖皮质激素副作用的治疗方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或其药学上可接受的前药。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Runx2表达实现，优选通过促进Runx2表达实现，尤其是在糖皮质激素存在下促进Runx2表达实现，例如通过促进Runx2mRNA表达，或者促进Runx2的蛋白表达。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Osteopontin(OPN)蛋白表达实现，优选通过促进OPN蛋白表达实现，尤其是在糖皮质激素存在下促进OPN蛋白表达实现。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过缓解糖皮质激素导致的JNK信号通路抑制实现，优选通过升高JNK的磷酸化水平实现，尤其是在糖皮质激素存在下升高JNK的磷酸化水平实现。根据前述任一方面，糖皮质激素副作用选自：肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障。根据前述任一方面，糖皮质激素选自泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的Runx2表达抑制相关疾病的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的JNK信号通路抑制相关疾病的药物中的用途。根据前述任一方面，所述疾病选自肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于缓解由地塞米松诱导的成骨细胞矿化结节形成阻抑的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节Runx2表达的药物中的用途，优选升高Runx2的表达，尤其是在糖皮质激素存在下促进Runx2表达。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节Osteopontin(OPN)蛋白表达的药物中的用途，优选升高OPN蛋白表达，尤其是在糖皮质激素存在下促进OPN蛋白表达。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节JNK信号通路的药物中的用途，优选升高JNK的磷酸化水平，尤其是在糖皮质激素存在下升高JNK的磷酸化水平。在一方面，本专利技术涉及治疗Runx2表达抑制相关疾病、Osteopontin(OPN)蛋白表达抑制相关疾病、JNK信号通路抑制相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本专利技术式I所示化合物。根据前述任一方面，所述疾病选自肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障。附图说明图1：本专利技术式I化合物在地塞米松抑制MC3T3-E1细胞成骨分化作用中对Runx2基因表达的影响(**P<0.01vsOM，#P<0.05，##P<0.01vsDex)；OM：诱导组；Dex：地塞米松组；AF：本专利技术式I化合物组。图2：本专利技术式I化合物在地塞米松抑制MC3T3-E1细胞成骨分化作用中对Runx2(A)和OPN(B)蛋白表达的影响(**P<0.01vsOM,#P<0.05,##P<0.01vsDex)；OM：诱导组；Dex：地塞米松组；AF：本专利技术式I化合物组。图3：本专利技术式I化合物在地塞米松抑制MC3T3-E1细胞成骨分化作用中对JNK信号通路蛋白表达的影响(**P<0.01vsOM,#P<0.05vsDex)；OM：诱导组；Dex：地塞米松组；AF：本专利技术式I化合物组。图4：本专利技术式I化合物在培养14天对地塞米松抑制MC3T3-E1细胞矿化形成减少的保护作用(**P<0.01vsOM，##P<0.01vsDex)；OM：诱导组；Dex：地塞米松组；AF：本专利技术式I化合物组。图5：本专利技术式I化合物在培养21天对地塞米松抑制MC3T3-E1细胞矿化形成减少的保护作用(**P<0.01vsOM，#P<0.05,##P<0.01vsDex)；OM：诱导组；Dex：地塞米松组；AF：本专利技术式I化合物组。具体实施方式术语“药学上可接受的盐或酯”表示本专利技术式I化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐或酯，和碱加成盐。这些盐或酯可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：2.根据权利要求1的用途，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Runx2蛋白或Osteopontin(OPN)蛋白表达或调节JNK信号通路实现，优选地，通过促进Runx2蛋白或Osteopontin(OPN)蛋白表达或升高JNK的磷酸化水平实现。3.根据权利要求1或2的用途，所述糖皮质激素副作用选自：肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障，优选骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制，更优选骨质疏松、成骨分化抑制。4.式I所示化合物在制备用于治疗糖皮质激素造成的R...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐道华，王清辉，周晨慧，谢保城，吴佳欢，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44