嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类嘧啶并三氮唑‑吲哚类化合物，其通式如Ⅰ所示

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和其作为BRD4蛋白抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
BET蛋白是一种包含溴结构域的蛋白，可选择性地与组蛋白乙酰化赖氨酸残基结合，从而调节一系列重要的生物学过程。在BET家族中，溴结构域蛋白4(BRD4)的过表达与乳腺癌以及结肠癌等多种癌症的形成密切有关，通过靶向作用于BRD4，可以诱发肿瘤细胞凋亡等，从而达到抗肿瘤作用。因此，BRD4作为一类与肿瘤密切相关的重要表观调控蛋白，其抑制剂开发近些年得到了广泛关注，目前已有13个BRD4抑制剂如Apabetalone、CPI-0610等进入临床研发阶段，用于多种肿瘤的治疗。因此，BRD4是一类极具潜力的抗肿瘤靶点，开发其新型抑制剂具有重大的创新性、科学意义和潜在应用价值。嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物具有联芳结构，该结构普遍存在于自然界，具有广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但是将嘧啶并三氮唑和吲哚结构结合的新化合物与基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤作用结合到一起的研究未见相关文献报道，因此，该研究具有非常重要的价值。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术确有必要提供一种基于BRD4蛋白靶点的抗肿瘤药物——嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其结构如通式I所示：其中，所述通式I中的基团R1代表或H，且其中的基团R代表卤素、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2；所述通式I中的基团R2代表-CN、-OCH3、卤素或-CH3。基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R1代表且其中的基团R代表F、Cl、Br、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2。基于上述，所述通式Ⅰ中的基团R1代表基于上述，所述通式I中的基团R2代表的卤素为F或Cl。基于上述，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为具有所述通式I和下列基团的化合物e1～e34中的一个：e1:R1＝R2＝5-CN；e2:R1＝R2＝H；e3:R1＝R2＝H；e4:R1＝R2＝H；e5:R1＝R2＝H；e6:R1＝R2＝H；e7:R1＝R2＝H；e8:R1＝R2＝H；e9:R1＝R2＝H；e10:R1＝R2＝H；e11:R1＝R2＝H；e12:R1＝R2＝H；e13:R1＝R2＝H；e14:R1＝R2＝H；e15:R1＝R2＝H；e16:R1＝R2＝H；e17:R1＝R2＝H；e18:R1＝R2＝H；e19:R1＝R2＝H；e20:R1＝R2＝H；e21:R1＝R2＝4-OCH3；e22:R1＝R2＝5-OCH3；e23:R1＝R2＝6-OCH3；e24:R1＝R2＝7-OCH3；e25:R1＝R2＝H；e26:R1＝R2＝H；e27:R1＝R2＝H；e28:R1＝R2＝4-F；e29:R1＝H，R2＝5-CH3；e30:R1＝H，R2＝6-CH3；e31:R1＝H，R2＝6-Cl；e32:R1＝R2＝5-Cl；e33:R1＝H，R2＝H；e34:R1＝CH3，R2＝H。本专利技术还提供一种上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其主要包括以下步骤：将7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和取代的吲哚类化合物A置于第一有机溶剂中，在布朗斯特酸催化剂和80℃～120℃的作用下，搅拌反应，待反应完全后，经分离纯化处理得所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物；其中，所述第一有机溶剂为叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇和异丙醇中的一个或其中的任意组合物；所述取代的吲哚类化合物A的结构通式为文中所述的“取代的吲哚类化合物”是指有取代基的吲哚类化合物。其中，该嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备路线如下所示：在上述合成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的反应中，所述第一有机溶剂中的活性基团活化所述布朗斯特酸催化剂，生成活性负离子，其去掉所述取代的吲哚类化合物中的吲哚3-位的H原子，生成吲哚负离子中间体，该吲哚负离子中间体与7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶发生亲核取代反应生成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物。基于上述，所述布朗斯特酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼、1,1,3,3-四三氟甲磺酰基丙烷、双三氟甲基磺酰亚胺或三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷。具体地，当以六氟异丙醇作为第一有机溶剂、双三氟甲基磺酰亚胺为布朗斯特酸催化剂时，合成上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的机理可以理解为：在该类合成反应中，六氟异丙醇活化双三氟甲基磺酰亚胺，生成双三氟甲基磺酰亚胺负离子，其去掉所述取代的吲哚类化合物中的吲哚3-位的H原子，生成吲哚负离子中间体，其与7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶发生亲核取代反应生成嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物。上述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的合成机理路线可如下所示：基于上述，所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶主要通过以下方法制备：将5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和氯代试剂混合，并于85℃～95℃回流反应6～8h，反应结束后，倒入冰水中，依次经萃取、蒸干、抽滤、洗涤、干燥处理得所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；其中，所述氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯。其中，所述7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的制备路线如下所示：基于上述，所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮主要通过以下方法制备：将3-氨基-1,2,4-三氮唑和乙酰乙酸乙酯加入到第二有机溶剂中，在115℃～125℃的温度下反应，反应完全后，依次经过过滤、洗涤和干燥处理，得到所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；其中，所述第二有机溶剂为醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中的一个或其中的任意组合物。其中，所述5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备路线如下所示：本专利技术还提供一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物在制备BRD4抑制剂中的应用。其中，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物在制备基于BRD4靶点的抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物是一类含有嘧啶并三氮唑和吲哚结构单元的化合物，并具有全新的骨架结构，通过体外BRD4酶活性抑制实验发现，该嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物对BRD4的活性有较好的抑制作用，对多种肿瘤细胞具有潜在的抑制作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于抗肿瘤药物制备。因此，本专利技术提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为开发一类新型靶向BRD4的药物开辟了另一有效途径。进一步，本专利技术提供的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的合成反应条件温和，操作简单，反应收率高，总收率可达65％以上。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种化合物e1，该化合物e1的结构式如下所示：该化合物e1的制备方法包括以下步骤：(1)制备5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶并三氮唑‑吲哚类化合物，其结构如通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其结构如通式I所示：其中，所述通式I中的基团R1代表或H，且其中的基团R代表卤素、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2；所述通式I中的基团R2代表-CN、-OCH3、卤素或-CH3。2.根据权利要求1所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ中的R1代表且其中的基团R代表F、Cl、Br、H、-NH2、-CF3、-OCH3、-CN、-C(CH3)3、-CH3或-NO2。3.根据权利要求1所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ中的基团R1代表4.根据权利要求1～3任一项所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述通式I中的基团R2代表的卤素为F或Cl。5.根据权利要求4所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物，其特征在于，所述嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物为具有所述通式I和下列基团的化合物e1～e34中的一个：e1:R2＝5-CN；e2:R2＝H；e3:R2＝H；e4:R2＝H；e5:R2＝H；e6:R2＝H；e7:R2＝H；e8:R2＝H；e9:R2＝H；e10:R2＝H；e11:R2＝H；e12:R2＝H；e13:R2＝H；e14:R2＝H；e15:R2＝H；e16:R2＝H；e17:R2＝H；e18:R2＝H；e19:R2＝H；e20:R2＝H；e21:R2＝4-OCH3；e22:R2＝5-OCH3；e23:R2＝6-OCH3；e24:R2＝7-OCH3；e25:R2＝H；e26:R2＝H；e27:R2＝H；e28:R2＝4-F；e29:R1＝H，R2＝5-CH3；e30:R1＝H，R2＝6-CH3；e31:R1＝H，R2＝6-Cl；e32:R2＝5-Cl；e33:R1＝H，R2＝H；e34:R1＝CH3，R2＝H。6.一种权利要求1～5任一项所述的嘧啶并三氮唑-吲哚类化合物的制备方法，其主要...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，余斌，郑一超，袁硕，申丹丹，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41