本申请公开了一种3‑氰基‑2‑氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用，该吡啶类衍生物如1)‑5)中的任一所示：1)名称为2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(4‑羟苯基)氰吡啶；2)2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(4‑溴苯基)氰吡啶；3)2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(5‑氟‑2苄氧苯基)氰吡啶；4)2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(2，4‑二苄氧苯基)氰吡啶；5)2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(2，4二氟苯基)氰吡啶；本发明专利技术的化合物以取代苯乙酮、取代苯甲醛为原料，采用一步合成法，合成3‑氰基‑2‑氨基吡啶衍生物。经MTT法测试该药物具有良好的抗肿瘤活性，在筛选抗肿瘤药物上具有良好的前景。
【技术实现步骤摘要】
一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用
本申请属于药物化学合成
，具体地说，涉及一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
2-氨基-3-氰基吡啶衍生物是一类多官能团含氮杂环化合物，广泛应用于医药领域。(熊彪.2-氨基-3氰基吡啶衍生物的合成研究硕士论文[D]江南大学)ToshikiMurata等人报道A化合物作为选择性IKK-β丝氨酸-苏氨酸蛋白抑制剂，并且有很好的生物活性，IC50＝1.5μM。(ToshikiMurata,MitsuyukiShimada,SachikoSakakibara,etal.DiscoveryofNovelandSelectiveIKK-Serine-ThreonineProteinKinaseInhibitors.Part1.Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)913).)NitinKumar等人报道B化合物相对于阳性药吲哚美辛具有良好的抗炎作用，相对于阳性药氧氟沙星具有很好抑菌作用。(NitinKumar,AlkaChauhan,SushmaDrabu.Synthesisofcyanopyridineandpyrimidineanaloguesasnewanti-inflammatoryandantimicrobialagents.Biomedicine&Pharmacotherapy65(2011)375–380))。张帆等人报道C化合物对A549、HT-29、SMMC-7721具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性，IC50值达纳摩尔级水平，优于阳性对照药MX-58151。(张帆,王晓欢,马俊杰等.6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究[J].中国药物化学杂志(2011)05：352-356)。该文章指出初步的构效关系表明：吡啶环的C-2位的氨基和C-3位的氰基是该类化合物发挥抗肿瘤作用的必须基团，C-4位和C-6位为苯环或吡啶环时活性最好，若在C-6位苯环上引入卤素原子，在C-4位苯环上引入吸电子基团活性更好。以上研究并没有在吡啶环的4位引入强吸电子的溴原子，基于上述文献表明，4位引入强吸电子会增加此类化合物的抗肿瘤活性。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用。为了解决上述技术问题，本申请公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物，如1)-5)中的任一所示：1)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-羟苯基)氰吡啶，简称1b，其化学结构如下所示：2)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)氰吡啶，简称2b，其化学结构如下所示：3)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(5-氟-2苄氧苯基)氰吡啶，简称3b，其化学结构如下所示：4)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(2，4-二苄氧苯基)氰吡啶，简称4b，其化学结构如下所示：5)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(2，4二氟苯基)氰吡啶，简称5b，其化学结构如下所示：本专利技术还公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将对溴苯甲醛、对羟基苯乙酮、丙二腈、醋酸铵按照加摩尔比为：1：1：1：8入无水乙醇中溶解，油浴锅中回流反应10h；TLC监控反应进度，待反应完全后冷却至至室温，待固体析出后，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤；得粗品，粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，其中，洗脱剂为体积比为30:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯，制备得到1b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-羟苯基)氰吡啶。本专利技术还公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将对溴苯甲醛、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵加入到无水乙醇溶解，油浴锅中回流反应8h；TLC监控反应进度，待反应完全后冷却到室温，待固体析出后，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤；得粗品，粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，制备得到2b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)氰吡啶。可选地，所述对溴苯甲醛、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵的摩尔比为：1：1：1：8；洗脱剂为体积比为30:1-15:1的石油醚和乙酸乙酯。本专利技术还公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤1、取5-氟-2羟基苯乙酮、溴化苄、四丁基溴化铵、磷酸钾按照摩尔比为1:1.2:0.5:1.5置于圆底烧瓶中，加入蒸馏水室温反应；TLC监控反应进度，待反应完全后；反应液倒入到分液漏斗，加入二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥除水，浓缩有机层，得粗品；粗品用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品；洗脱剂为体积比为100:1-50:1的石油醚和乙酸乙酯；得中间体产品5-氟-2-苄氧基苯乙酮；步骤2、取5-氟-2-苄氧基苯乙酮、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵按照摩尔比为1:1:1：8置于圆底烧瓶，油浴锅中加热回流反应8h；TLC监控反应进度，待反应完全冷却至室温后，加入乙酸乙酯和四氢呋喃，用旋转蒸发仪旋干溶剂；向反应瓶中加入少量无水乙醇，搅拌过夜，固体析出，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤滤饼，得粗品；粗品粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，洗脱剂为体积比为20:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯；制备得到3b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(5-氟-2苄氧苯基)氰吡啶。本专利技术还公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤1、取2,4-二羟基苯乙酮、溴化苄、四丁基溴化铵、磷酸钾置于圆底烧瓶中，加入蒸馏水室温反应；TLC监控反应进度，待反应完全后，反应液倒入到分液漏斗，加入二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥除水，浓缩有机层，得粗品；粗品用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品；得中间体产品2,4-二苄氧基苯乙酮；步骤2、取2,4-二苄氧基苯乙酮、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵置于圆底烧瓶，油浴锅中加热回流反应8h，TLC监控反应进度，待反应完全冷却至室温后，加入乙酸乙酯和四氢呋喃，用旋转蒸发仪旋干溶剂；向反应瓶中加入少量无水乙醇，搅拌过夜，固体析出，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤滤饼，得粗品；粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，制备得到4b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(2，4-二苄氧苯基)氰吡啶。可选地，所述步骤1中的2,4-二羟基苯乙酮、溴化苄、四丁基溴化铵、磷酸钾的摩尔比为：1:2.4:0.5:1.5；步骤1中的洗脱剂为体积比为100:1-50:1的石油醚和乙酸乙酯；步骤2中的2,4-二苄氧基苯乙酮、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵摩尔比为1:1:1：8；洗脱剂为体积比为20:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯。本专利技术还公开了一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：取2,4-二氟苯乙酮、对溴苯甲醛、丙二腈、醋酸铵在无水乙醇溶解，油浴锅中回流反应12h；TLC监控反应进度，待反应完全后冷却到室温，待固体析出后，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤；得粗品，粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑氰基‑2‑氨基吡啶类衍生物，其特征在于，如1)‑5)中的任一所示：1)名称为2‑氨基‑4‑(4‑溴苯基)‑6‑(4‑羟苯基)氰吡啶，简称1b，其化学结构如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物，其特征在于，如1)-5)中的任一所示：1)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-羟苯基)氰吡啶，简称1b，其化学结构如下所示：2)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)氰吡啶，简称2b，其化学结构如下所示：3)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(5-氟-2苄氧苯基)氰吡啶，简称3b，其化学结构如下所示：4)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(2，4-二苄氧苯基)氰吡啶，简称4b，其化学结构如下所示：5)名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(2，4二氟苯基)氰吡啶，简称5b，其化学结构如下所示：2.一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将对溴苯甲醛、对羟基苯乙酮、丙二腈、醋酸铵按照加摩尔比为：1：1：1：8入无水乙醇中溶解，油浴锅中回流反应10h；TLC监控反应进度，待反应完全后冷却至至室温，待固体析出后，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤；得粗品，粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，其中，洗脱剂为体积比为30:1-10:1的石油醚和乙酸乙酯，制备得到1b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-羟苯基)氰吡啶。3.一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将对溴苯甲醛、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵加入到无水乙醇溶解，油浴锅中回流反应8h；TLC监控反应进度，待反应完全后冷却到室温，待固体析出后，抽滤，滤饼用水和无水乙醇洗涤；得粗品，粗品溶于有机溶剂后采用干法上样，用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品，制备得到2b，其名称为2-氨基-4-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)氰吡啶。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述对溴苯甲醛、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵的摩尔比为：1：1：1：8；洗脱剂为体积比为30:1-15:1的石油醚和乙酸乙酯。5.一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、取5-氟-2羟基苯乙酮、溴化苄、四丁基溴化铵、磷酸钾按照摩尔比为1:1.2:0.5:1.5置于圆底烧瓶中，加入蒸馏水室温反应；TLC监控反应进度，待反应完全后；反应液倒入到分液漏斗，加入二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥除水，浓缩有机层，得粗品；粗品用洗脱剂通过柱层析洗脱出纯品；洗脱剂为体积比为100:1-50:1的石油醚和乙酸乙酯；得中间体产品5-氟-2-苄氧基苯乙酮；步骤2、取5-氟-2-苄氧基苯乙酮、对溴苯乙酮、丙二腈、醋酸铵按照摩尔比为1:1:1：8置于圆底烧瓶，油浴锅中加热回流...
【专利技术属性】
技术研发人员：申利群，邱森森，许海棠，雷福厚，吴爱群，颜秀阳，宋雅琳，田程飘，
申请(专利权)人：广西民族大学，
类型：发明
国别省市：广西,45
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