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一种抗肿瘤药物的改性方法技术

技术编号:19806060 阅读:28 留言:0更新日期:2018-12-19 10:19
本发明专利技术属于有机高分子合成和药物制备领域,具体涉及一种带有醇羟基的抗肿瘤药物的改性方法及其产品,利用带有羧基的RAFT试剂对其酯化修饰,得到功能化的药物,然后采用RAFT聚合方法将PEG‑A分子聚合到功能化的药物上,从而实现了抗肿瘤药物的改性;大幅度提高亲水性,有利于药物在水中溶解和运输;同时,功能化药物经聚合改性后进入人体,在酶催化作用下,RAFT试剂和PEG‑A将会被降解,还原为活性药物而发挥其治疗作用,完全保留药效且避免了药物的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物的改性方法
本专利技术属于有机高分子合成和药物制备领域,尤其涉及有机合成改性抗肿瘤药物领域,具体为一种利用酯化反应和RAFT聚合反应改性带有醇羟基的抗肿瘤药物的方法。
技术介绍
近年来,许多可以用于治疗顽疾的新型药物被发现,并已经应用于临床试验,这类药物不仅在抗癌性能上高于传统药物,也具有更低的细胞毒性,例如米托蒽醌、羟基酪醇,已经成为一类极具发展潜力的新型治疗肿瘤药物。然而,尽管拥有良好的药效,但米托蒽醌、羟基酪醇等这类抗肿瘤药物水溶性极低,严重影响了药剂用量和吸收效率。因此,寻找一种简便的、生物相容性好的抗肿瘤药物改性方法,能够使这类药物得以更广泛而有效的应用。为提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度,近年来常用的方法包括:采用微粉化技术降低粒径,增加有效接触面积来提高溶解度;采用环糊精包合技术利用环糊精或其衍生物的亲水性来增加药物的溶解度;采用自乳化技术制备形成O/W型微乳液作为难溶性药物的良好载体;或将难溶性药物分散在另一种固体载体中,以及液固压缩技术;以上方法均能不同程度的提高药物的溶解度,但提高程度有限,且对药物选择性高。而对于米托蒽醌、羟基酪醇等这类带有活泼醇羟基的药物,参考目前国内外为提高其在水中溶解度所做的工作,不难发现,将药物负载到碳纳米管、金纳米粒子等载体上,再对载体进行处理从而实现药物在水中溶解度的增加,是一种常用的方法。然而,该方法也存在一些明显的缺点。例如:负载药物的载体存在带来毒副作用的潜在风险、对药物载体的改性过程比较繁琐、操作中药物结构也容易被破坏从而导致药效的降低。因此,找到一种改性过程便捷,且能最大程度的保留药物药效,而又尽可能避免毒副作用的方法,来提高带有活泼醇羟基的抗肿瘤药物在水中的溶解度十分重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足,寻求设计一种简单、绿色的方法改性带有醇羟基的抗肿瘤药物,通过利用酯化反应结合可逆加成—断裂链转移自由基聚合(RAFT聚合)方法,对带有醇羟基的抗肿瘤药物进行功能化改性,从而改变了药物本身存在的一些弊端,明显提高了抗肿瘤药物在水中的溶解度;同时,酯化反应形成的酯键在酯酶的作用下容易水解,又保留了药物原有的结构,使药物在进入人体后仍然能够发挥原来的药效,同时降低了药物的细胞毒性。因此,本专利技术的目的是这样实现的:一种抗肿瘤药物的改性方法,所述抗肿瘤药物带有醇羟基,包括以下步骤:(1)功能化药物将RAFT试剂和抗肿瘤药物分别溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液A、溶液B,将二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液C,在圆底烧瓶中将上述三种溶液A、B、C混合均匀,得到的混合溶液在20~60℃下搅拌反应20~30h,然后加入四氢呋喃,在60~90℃下旋蒸干燥,得到的固体用硅胶柱层析分离,得到功能化的药物,并在50~90℃下旋蒸除去溶剂;(2)聚合改性药物将步骤(1)得到的功能化药物、PEG-A、AIBN在圆底烧瓶中用二氧六环溶解,将圆底烧瓶用橡胶塞密封,通入高纯氮气20~60min以除去体系中的氧气,然后在60~90℃下油浴反应8~15h,所获得的产物用乙醚沉淀多次并干燥得到聚合改性的药物。本专利技术中,所述抗肿瘤药物选自阿霉素、丹参素、羟基酪醇、米托蒽醌或其衍生物,优选为米托蒽醌或羟基酪醇;所述RAFT试剂为带有羧基的RAFT试剂,选自4-氰基-4-乙基三硫代戊酸、2-甲基-3-乙基三硫代丙酸、2-乙基三硫代丙酸,优选为4-氰基-4-乙基三硫代戊酸;所述PEG-A为聚乙二醇甲醚丙烯酸酯。本专利技术中,步骤(1)的混合溶液中,所述抗肿瘤药物中醇羟基与RAFT试剂中羧基的摩尔比小于等于1;所述硅胶柱的洗脱液为二氯甲烷和乙酸乙酯,二者的摩尔比为1:(9~20)。本专利技术中,聚合改性药物的聚合度通过RAFT试剂功能化药物和单体PEG-A的投料比来实现控制,步骤(2)中所述功能化药物和单体PEG-A的摩尔比为1:30~1:150。优选的,步骤(2)中所述功能化药物和单体PEG-A的摩尔比为1:75~1:120,转化率较高,聚合效果较好,同时改性后药物具有较高的溶解度。因此,本专利技术还公开了一种利用上述方法制备得到的聚合改性的抗肿瘤药物。所述抗肿瘤药物带有醇羟基。在本专利技术的一个优选实施方式中,所述抗肿瘤药物为米托蒽醌。本专利技术首先利用带有羧基的RAFT试剂,通过与米托蒽醌分子上的醇羟基发生酯化反应,接枝到米托蒽醌分子上,从而得到功能化的米托蒽醌,接下来,通过RAFT聚合的方法,将PEG-A分子聚合到RAFT试剂功能化的米托蒽醌上,从而实现了对米托蒽醌的改性,大幅度提高了米托蒽醌在水中的溶解度,又保留了米托蒽醌原有的结构,使米托蒽醌在进入人体后仍然能够发挥原来的药效,同时降低了药物的细胞毒性。改性后米托蒽醌分子亲水性提高,使得药物得以更高效更广泛的应用,对于药理的进一步研究,以及临床应用,都具有重要的意义。本专利技术还提出了上述方法在提高带有醇羟基的药物在水中溶解性的应用。醇羟基与羧酸之间的酯化反应是一类操作简便的有机反应。含有醇羟基的抗肿瘤药物与含有羧基的分子通过酯化形成酯键连接在一起,可以实现对药物的改造。可逆加成—断裂链转移自由基聚合(RAFT聚合)具有反应条件温和、分子量可控,适用单体范围广等优点。除此之外,RAFT聚合所使用的RAFT试剂有良好的生物相容性,能避免在生物体内产生毒副作用。聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(PEG-A)是一种具有良好水溶性和生物相容性的聚合物单体,广泛应用于生物材料等领域。与现有技术相比,本专利技术具有以下优点和显著进步:制备方法操作简单,绿色安全;明显提高抗肿瘤药物的亲水性,药物在水中溶解度大幅提高,有助于抗肿瘤药物的溶解和运输,减少了药剂用量,提高了吸收效率;酯化作用形成的酯键在酯酶的作用下能够降解,在生物体内可以恢复药物原有的结构,在溶解性提高的同时不降低药物的药效;同时用于改性的RAFT试剂和PEG-A拥有良好的生物相容性,避免了药物的毒副作用,提高了药物的相容性。附图说明图1中,A为米托蒽醌的核磁表征,B为功能化的米托蒽醌,C为PEG-A的核磁表征,D为聚合改性的米托蒽醌的核磁表征。图2为米托蒽醌及聚合改性后不同聚合度的米托蒽醌的溶解度,其中,1代表米托蒽醌溶解度,2代表聚合度为28的改性后米托蒽醌溶解度,3代表聚合度为45的改性后米托蒽醌溶解度,4代表聚合度为63的改性后米托蒽醌溶解度,5代表聚合度为87的改性后米托蒽醌溶解度。图3为羟基酪醇及聚合改性后不同聚合度的羟基酪醇的溶解度,其中,1代表羟基酪醇溶解度,2代表聚合度为27的改性后羟基酪醇溶解度,3代表聚合度为45的改性后羟基酪醇溶解度,4代表聚合度为66的改性后羟基酪醇溶解度,5代表聚合度为75的改性后羟基酪醇溶解度,6代表聚合度为87的改性后羟基酪醇溶解度。图4为本专利技术涉及的酯酶降解过程示意图。图5为酯酶降解前后改性药物的分子量分布(GPC)图,其中虚线为降解前药物的分子量分布,实线为降解后药物的分子量分布。具体实施方式下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步说明。本专利技术首先利用酯化反应对带有醇羟基的抗肿瘤药物分子进行修饰,从而得到功能化的药物,接下来,通过RAFT聚合的方法,将PEG-A分子聚合到功能本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物的改性方法,其特征在于,所述抗肿瘤药物带有醇羟基,所述改性方法包括以下步骤:(1)功能化药物将RAFT试剂和抗肿瘤药物分别溶于N,N‑二甲基二酰胺中形成溶液A、溶液B,将二环己基碳二亚胺和4‑二甲氨基吡啶溶于N,N‑二甲基二酰胺中形成溶液C,在圆底烧瓶中将上述三种溶液A、B、C混合均匀,得到的混合溶液在20~60℃下搅拌反应20~30h,然后加入四氢呋喃,在60~90℃下旋蒸干燥,得到的固体用硅胶柱层析分离,得到功能化的药物,并在50~90℃下旋蒸除去溶剂;(2)聚合改性药物将步骤(1)得到的功能化药物、PEG‑A、AIBN在圆底烧瓶中用二氧六环溶解,将圆底烧瓶用橡胶塞密封,通入高纯氮气20~60min以除去体系中的氧气,然后在60~90℃下油浴反应8~15h,所获得的产物用乙醚沉淀多次并干燥得到聚合改性的药物。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物的改性方法,其特征在于,所述抗肿瘤药物带有醇羟基,所述改性方法包括以下步骤:(1)功能化药物将RAFT试剂和抗肿瘤药物分别溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液A、溶液B,将二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基二酰胺中形成溶液C,在圆底烧瓶中将上述三种溶液A、B、C混合均匀,得到的混合溶液在20~60℃下搅拌反应20~30h,然后加入四氢呋喃,在60~90℃下旋蒸干燥,得到的固体用硅胶柱层析分离,得到功能化的药物,并在50~90℃下旋蒸除去溶剂;(2)聚合改性药物将步骤(1)得到的功能化药物、PEG-A、AIBN在圆底烧瓶中用二氧六环溶解,将圆底烧瓶用橡胶塞密封,通入高纯氮气20~60min以除去体系中的氧气,然后在60~90℃下油浴反应8~15h,所获得的产物用乙醚沉淀多次并干燥得到聚合改性的药物。2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物的改性方法,其特征在于,所述抗肿瘤药物选自阿霉素、丹参素、羟基酪醇、米...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘敬权王慧宁陈涛
申请(专利权)人:青岛大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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