血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用，包括血小板活化、凋亡抑制剂和血小板吞噬抑制剂。血小板相关抑制剂包括抗GPIb‑IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂、GPIbα集簇抑制剂、胞内钙离子螯合剂、Caspase抑制剂、磷脂酰丝氨酸受体‑配体结合抑制剂。本发明专利技术解决了现有治疗方案对一些血小板减少症病人没有治疗效果的问题；从而能够为临床上这类难治性血小板减少症提供新的治疗靶点，并提供分子理论基础与临床治疗指导。

【技术实现步骤摘要】
血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂或者血小板吞噬抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用，公开的血小板减少症治疗药物可有效抑制血小板数量减少。
技术介绍
免疫性血小板减少症（Immunethrombocytopenia,ITP）是以血小板数量减少为主要特征的自身免疫性疾病，表现为轻重不等的出血症状。当血小板数量低于10×109/L时，患者颅内出血的风险将大大增加，危及生命。ITP的一线治疗方法，包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulinG,IVIG）等免疫抑制治疗。ITP的发病机制具有多样性，至今仍未完全阐明，约80%的ITP患者血清中存在抗血小板自身抗体，主要分为抗GPIIbIIIa和抗GPIb-IX抗体；现有技术认为，抗GPIIb/IIIa抗体的F(ab’)2片段不能诱导小鼠血小板减少，覆盖有自身抗体的血小板通过抗体的Fc部分，主要在脾脏被表达Fc受体的巨噬细胞清除；ITP一线治疗药物IVIG就是通过封闭Fc受体及Fc受体依赖途径阻止血小板被破坏。然而约15-25%的患者，对IVIG甚至脾切除治疗无效，约有61%的患者在脾切除后仍然无法将血小板数维持在30×109/L以上，最终进展为难治性ITP。脂筏（lipidraft），也称GEM（glycolipid-enrichedmembranes），是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域。由于脂筏能够募集并排除特定的蛋白，因此被认为是细胞发生信号转导的平台。受体簇（cluster）的形成是脂筏介导信号转导的特征之一。蛋白在未与配体结合时，对脂筏的亲和力低，结合配体后转移到脂筏中，蛋白在脂筏中进一步集簇（clustering），将脂筏连接合并成更大的结构域，帮助信号转导。
技术实现思路
本专利技术公开了一种免疫性血小板减少症治疗药物，首次公开了基于抗GPIbα抗体的ITP病人体内血小板减少的新的机制，公开的药物能够解决血小板发生集簇而在肝脏被清除，以及血小板发生活化和凋亡，并暴露PS，能够被巨噬细胞上的PSR识别，从而被巨噬细胞吞噬，导致血小板清除的问题；从而能够为临床上这类难治性ITP提供新的治疗靶点提供分子理论基础与实际指导。本专利技术采用如下技术方案：血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用；所述血小板相关抑制剂包括血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂、血小板吞噬抑制剂。所述血小板减少症包括免疫性或非免疫性血小板减少症，比如免疫性血小板减少性紫癜。上述技术方案中，所述血小板相关抑制剂包括抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂、GPIbα集簇抑制剂、胞内钙离子螯合剂、Caspase抑制剂、磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂。上述技术方案中，所述抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂为抑制抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体与血小板结合的试剂；所述GPIbα集簇抑制剂包括抑制或者破坏GPIbα脂伐运动的试剂；所述磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂包括抑制磷脂酰丝氨酸外翻或者封闭的试剂。本专利技术还公开了一种血小板减少症治疗药物，包括血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂或者血小板吞噬抑制剂，比如抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂、GPIbα集簇抑制剂、胞内钙离子螯合剂、Caspase抑制剂、磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂。本专利技术还公开了一种血小板减少症治疗药物的制备方法，所述血小板减少症治疗药物由血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂或者血小板吞噬抑制剂与药物辅料制备得到。本专利技术还公开了一种血小板减少症治疗药品，所述血小板减少症治疗药品的活性成份包括血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂或者血小板吞噬抑制剂；还包括药物辅料、包装瓶。本专利技术公开的血小板减少症治疗药物的活性成分为以上抑制剂，还包括常规药物辅料，比如缓冲液、生理盐水等，组成最终的免疫性血小板减少症治疗药物体系，再装入包装瓶中，用于患者，可解决血小板减少的问题。本专利技术所述抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂为抑制抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体与血小板结合的试剂，包括多肽、小分子化合物、单链抗体、抗体Fab片段，比如能够和抗GPIbα抗体结合的肽段，根据GPIbα蛋白分子合成的肽段，能够和GPIbα结合的肽段，根据抗GPIbα抗体合成能够结合在GPIbα，阻断抗GPIbα抗体结合在GPIbα，包括抗体的单体Fab；根据抗体可变区设计的肽。本专利技术所述磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂包括能够阻止磷脂酰丝氨酸与其配体结合的有机物、无机物或生物制剂；所述磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂包括抑制PS外翻，即抑制导致PS外翻的酶，比如TMEM16家族，Xkr家族，还包括封闭PS，如磷脂结合剂，即可以与磷脂结合的物质，比如磷脂结合蛋白，包括膜联蛋白，AnnexinV蛋白。本专利技术所述GPIbα集簇抑制剂包括抑制或者破坏GPIbα在脂伐上聚集的糖类化合物、抗体或者生物制剂；所述GPIbα集簇抑制剂可以抑制GPIbα向脂伐运动，包括聚糖，比如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、果糖、木糖、岩藻糖、唾液酸、葡糖醛酸、艾杜糖醛酸；还可以破坏脂伐运动，比如甲基-β-环糊精（methyl-b-cyclodextrin,MCD）；还比如GlcNAc、GM3。本专利技术所述胞内钙离子螯合剂包括能够清除胞浆内钙离子的有机物或无机物，可以为有机化合物比如GETA、BATPA、Fluo-3或者其衍生物比如BATBA-AM、BAPTA-AM；所述Caspase抑制剂包括能够抑制Caspase活性的有机物、无机物或生物制剂，为氨基酸类化合物，可选自：苄氧基羰基-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮、异亮氨酸-谷氨酸-苏氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮、t-丁氧基羰基-天冬氨酸(OCH3)-CH2F、叔丁氧羰基-天冬氨酰(OMe)-氟甲基酮(BAF)和叔丁氧羰基-天冬氨酸-fmk(BD)、BD-fmk、Z-FA-fmk、z-VAD、z-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮(z-VAD-fmk)、IAP、苄氧基羰基-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸(OCH3)-CH2-氟甲基酮、苄氧基羰基-异亮氨酸-谷氨酸(OCH3)-苏氨酸-天冬氨酸(OCH3)-CH2-氟甲基酮、Z-AAD-fmk、DEVD、Ac-DEVD-CHO、Z-天冬氨酸-CH2–DCB、乙酰基-天冬氨酸-谷氨酸-缬氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮(Ac-DEVD-FMK)、YVAD、乙酰基-酪氨酸-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-氯甲基酮(Ac-YVAD-CMK)、z-DEVD-fmk、苄氧基羰基-天冬氨酸(OCH3)-谷氨酸(OCH3)-缬氨酸-天冬氨酸(OCH3)-CH2-氟甲基酮、z-IETD-fmk、Z-VDVAD-fmk、CrmA、Bcl-2、Diap1、cIAP1、cIAP2、XIAP、Q-VD-Oph、p35。本专利技术首次公开了ITP病人体内血小板减少的新的机制，公开的药物能够解决血小板发生集簇、暴露PS而在肝脏被清除的问题；解决了现有治疗方案对一些ITP病人没有效果的问题；从而能够为临本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用；所述血小板相关抑制剂包括血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂、血小板吞噬抑制剂。

【技术特征摘要】
1.血小板相关抑制剂在制备治疗血小板减少症药物中的应用；所述血小板相关抑制剂包括血小板活化抑制剂、血小板凋亡抑制剂、血小板吞噬抑制剂。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述血小板相关抑制剂包括抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂、GPIbα集簇抑制剂、胞内钙离子螯合剂、Caspase抑制剂、磷脂酰丝氨酸受体-配体结合抑制剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述抗GPIb-IX和GPIIb/IIIa抗体结合抑制剂包括多肽、小分子化合物、单链抗体或者抗体Fab片段。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述GPIbα集簇抑制剂包括抑制或者破坏GPIbα在脂伐上聚集的糖类化合物、抗体或者生物制剂。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述胞内钙离子螯合剂包括能够清除胞浆内钙离子的有机物或无机物。6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述Caspase抑制剂包括能够抑制Caspase活性的有机物、无机物或生物制剂。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述Caspase抑制剂包括苄氧基羰基-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮、异亮氨酸-谷氨酸-苏氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮、t-丁氧基羰基-天冬氨酸(OCH3)-CH2F、叔丁氧羰基-天冬氨酰(OMe)-氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴克胜，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32