酰胺-朝格尔碱衍生物及其合成方法与应用技术

酰胺‑朝格尔碱衍生物及其合成方法与应用，所述酰胺‑朝格尔碱衍生物结构式为下式之一，其是由氮杂环胺、氢化钠、溶解于无水四氢呋喃或DMF的中间体于惰性气氛加热合成。本发明专利技术合成工艺所需反应条件温和、反应时间短、产率高，具有广阔的工业化/规模化应用前景。本发明专利技术的酰胺‑朝格尔碱衍生物可在萘醌并吡喃衍生物的合成中用作催化剂。

【技术实现步骤摘要】
酰胺-朝格尔碱衍生物及其合成方法与应用
本专利技术属于化学合成及生物医药领域，具体涉及酰胺-朝格尔碱衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
癌症，尤其是一些恶性肿瘤，是科学家久攻不破的难点，目前，化疗是治疗癌症主要的有效措施之一。但是，临床上可供选择的化疗药物的数量非常有限，因此发现新的可以用于临床使用的化疗药物是目前癌症研究中的热点。其中，萘醌并吡喃衍生物是极具潜力的先导药物分子骨架。萘醌衍生物具有抗癌、抗疟、抗血小板、抗寄生虫、抗菌、抗真菌、抗炎等活性。萘醌骨架广泛存在于天然产物中，如β-拉帕醌(A)、去氢-α-拉帕醌(B)，展座盘菌素(C)、WS-5995A(D)、链黑菌素(E)等。吡喃骨架广泛存在于天然产物中，如维生素E、生物碱、花青素和黄酮类等。最近，许多吡喃衍生物被应用到医药化学及有机合成，其中一些可以用作利尿剂、抗痉挛药、抗癌药、抗凝剂等。萘醌并吡喃衍生物由于其潜在的生物活性和广泛的应用前景，近年来受到人们的广泛关注。萘醌并吡喃衍生物由于其潜在的生物活性和广泛的应用前景，近年来受到人们的广泛关注，因此大量的合成方法被报道出来。使用的催化剂主要有三乙胺、DBU、邻苯二甲酰亚胺钾盐、Fe3O4纳米颗粒、[bmim]OH离子液体、Zn(L-proline)2、脂肪酶、尿素、微波等等。但是，这些方法仍旧存在一定局限性和缺点，如催化剂量大、合成步骤繁琐、催化剂毒性大、产率低等。因此，开发一种新型高效、低毒的合成方法具有一定的研究价值和应用前景。
技术实现思路
专利技术人通过大量实验研究研发了一种酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，并设计合成了多种酰胺-朝格尔碱衍生物。具体而言，本专利技术提供了酰胺-朝格尔碱衍生物，其结构式为下式之一：其中，本专利技术还提供了上述酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，其中，式3a或3b所示酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，包括步骤：方法1：1)将下式2a所示氮杂环胺和氢化钠于惰性气氛中加入盛有无水四氢呋喃的容器中，室温下搅拌反应；2)将下式1所示中间体溶解在无水四氢呋喃中，再将中间体和无水四氢呋喃的混合溶液缓慢滴入所述容器中；3)将所述容器于惰性气氛中加热回流，得目标产物式3c、3d、3e或3f所示酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，包括步骤：方法2：1)将下式2a所示氮杂环胺和氢化钠于惰性气氛中加入盛有无水四氢呋喃的容器中，室温下搅拌反应；2)将下式1所示中间体溶解在无水四氢呋喃中，再将中间体和无水四氢呋喃的混合溶液缓慢滴入所述容器中；3)将所述容器于惰性气氛中加热回流得目标产物其中，式3g或3h所示酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，包括步骤：方法3：1)将下式2b所示氮杂环胺和氢化钠于惰性气氛中加入盛有无水DMF的容器中，室温下搅拌反应；2)将下式1所示中间体溶解在无水DMF中，再将中间体和无水DMF的混合溶液缓慢滴入所述容器中；3)将所述容器于惰性气氛中加热得目标产物其中，方法1和方法2的后处理过程如下：反应结束后，减压蒸干溶剂，加水调节pH至中性，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得粗产物，柱层析纯化得到纯产物。方法3的后处理过程如下：反应结束后，减压蒸干溶剂，加水调节pH至中性，过滤得粗产物，柱层析纯化得到纯产物。本专利技术还提供了上述式3h所示酰胺-朝格尔碱衍生物作为催化剂的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：本专利技术合成工艺所需反应条件温和、反应时间短、产率高，具有广阔的工业化/规模化应用前景；本专利技术的酰胺-朝格尔碱衍生物可在萘醌并吡喃衍生物的合成中用作催化剂。具体实施方式：实施例1酰胺-朝格尔碱衍生物3a、3b的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下加热回流24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取三次(每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3a或3b。实施例2酰胺-朝格尔碱衍生物3c、3d、3e、3f的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2a(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下加热回流24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取三次(每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3c、3d、3e或3f。实施例3酰胺-朝格尔碱衍生物3g、3h的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2b(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水DMF(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水DMF中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下100℃加热24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，过滤得到粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3g或3h。实施例4萘醌并吡喃衍生物7的合成将2-羟基-1,4-萘醌4(1.0mmol)、芳醛5(1mmol)、苯并噻唑-2-乙腈6(1.0mmol)、实施例3中的催化剂3h(10mol％)和乙醇(5mL)加入干燥的圆底烧瓶中，加热搅拌回流，反应结束(TLC跟踪)，冷却至室温，旋干多余溶剂得到粗产物，以V石油醚:V乙酸乙酯＝1:2的展开剂进行柱层析纯化，得目标化合物7。实施例5萘醌并吡喃衍生物9的合成其中，将2-羟基-1,4-萘醌4(1.0mmol)、取代的靛红8(1mmol)、苯并噻唑-2-乙腈6(1.0mmol)、实施例3中的催化剂3h(10mol％)和乙醇(5mL)加入干燥的圆底烧瓶中，加热搅拌回流，反应结束(TLC跟踪)，冷却至室温，旋干多余溶剂得到粗产物，以V石油醚:V乙酸乙酯＝1:2的展开剂进行柱层析纯化，得目标化合物9。实施例6产物结构表征3a8-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛-2-甲酸乙酯Hz,1H),7.81(t,J＝8.2Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.17-7.08(m,1H),4.80-4.65(m,2H),4.37-4.18(m,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.45,166.02,152.66,149.17,148.62,147.79,136.94,130.79,129.54,129.32,129.20,129.13,127.32,125.55,120.85,119.08,115.69,114.86,113.91,67.99,60.92,60.22,57.66,14.68.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.酰胺‑朝格尔碱衍生物，其特征为，其结构式为下式之一：

【技术特征摘要】
1.酰胺-朝格尔碱衍生物，其特征为，其结构式为下式之一：其中，2.权利要求1所述的式3a或3b所示酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤：1)将下式2a所示氮杂环胺和氢化钠于惰性气氛中加入盛有无水四氢呋喃的容器中，室温下搅拌反应；2)将下式1所示中间体溶解在无水四氢呋喃中，再将中间体和无水四氢呋喃的混合溶液缓慢滴入所述容器中；3)将所述容器于惰性气氛中加热回流，得目标产物3.权利要求1所述的式3c、3d、3e或3f所示酰胺-朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤：1)将下式2a所示氮杂环胺和氢化钠于惰性气氛中加入盛有无水四氢呋喃的容器中，室温下搅拌反应；2)将下式1所示中间体溶解在无水四氢呋喃中，再将中间体和无水四氢呋喃的混合溶液缓慢滴入所述容器中；3)将所述容器于惰性气氛中加热回流得目标产物其...

【专利技术属性】
技术研发人员：宛瑜，许江飙，张鹏，苑睿，吴翚，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32