亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途制造技术

技术编号:19768369 阅读:28 留言:0更新日期:2018-12-15 05:58
本发明专利技术公开了亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途,具体地,本发明专利技术涉及一类新颖的亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物以及包含该类化合物的药物组合物,它们可作为BACE‑1抑制剂。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法,以及它们在制备治疗与β‑淀粉样蛋白(“Aβ”)有关的疾病,特别是阿尔茨海默病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
本专利技术属于药物
,具体涉及新颖的亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物和包含这些化合物的药物组合物,及其使用方法和用途。特别地,本专利技术所述的新颖的亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物可作为BACE-1抑制剂,用于预防、治疗或减轻与β-淀粉样蛋白(“Aβ”)有关的疾病,尤其是阿尔茨海默病。
技术介绍
β-淀粉样蛋白(“Aβ”)是β-淀粉样原纤维和斑块的主要组成部分,与Aβ有关的疾病包括但不限于:痴呆,老年痴呆,早老性痴呆,与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征相关的痴呆,唐氏综合征,注意力缺陷症状,与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征相关的注意力缺陷症状,记忆丧失,与帕金森病相关的记忆丧失,与阿尔茨海默病相关的记忆丧失,中风,神经变性,淀粉样变性,β-淀粉样血管病,大脑淀粉样血管病,遗传性脑出血,血液透析并发症(源于β2小球蛋白,并由此在血液透析患者中产生并发症),青光眼,II型糖尿病,糖尿病相关的淀粉状蛋白生成,创伤性脑损伤(“TBI”),牛海绵状脑病,皮质基底节变性,进行性核上性麻痹,小胶质细胞增生和脑炎症,嗅觉损害,与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征相关的嗅觉损害,痒病,Creutzfeld-Jakob疾病,轻微认知损害(“MCI”)或阿尔茨海默病。阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年期痴呆的主要类型,是老年人认知和精神衰退的主要病因,是严重影响老年人生活质量的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。阿尔茨海默病不仅恶化个人和社会生活质量,也会使病人和周围的其他人感到痛苦。阿尔茨海默病是位于癌症、心脏病和脑溢血之后的第四位高死亡原因。据估计,在全世界范围内,超过2千万人患有AD,并且认为AD是引起痴呆的最常见的原因。AD是以神经元变性和丧失为特征的疾病,并且还会形成神经纤维缠结和衰老斑。根据我国多个流行病学调查结果,65岁以上人群中AD的患病率约为5%,其发病率一般随年龄的增加而增加。对于发达国家的研究统计表明,患有阿尔茨海默病的病人的数量比例也是随着年龄的增加而增加。其中,60多岁的人群、70多岁的人群和80多岁的人群中患病率分别为15-20%、30-40%和60%。由此可见,80多岁的人群中患AD的情况很严重,每对配偶中的一个人就患有阿尔茨海默病。导致阿尔茨海默病的病因有多种。首先,根据现有的研究,患有阿尔茨海默病的病人具有低浓度的乙酰胆碱,当乙酰胆碱酯酶被抑制时,通过增加乙酰胆碱的浓度而改善阿尔茨海默病的症状;第二,通过使用雌激素、抗氧化剂、游离基清除剂或抗炎剂可以间接防止阿尔茨海默病的进一步恶化;第三,通过防止突触和神经元的逐渐和不可逆的退化来治疗阿尔茨海默病;第四,通过研究阿尔茨海默病的遗传因素来延迟阿尔茨海默病的进展,所述遗传因素涉及β-淀粉样蛋白的合成、进行、神经元的累积和在皮层中β-淀粉样蛋白的沉积。同样地,通过发现降低β-淀粉样蛋白的细胞外浓度的控制因素,并选择性地除去在脑内的β-淀粉样蛋白沉积物,可以治疗阿尔茨海默病。目前,阿尔茨海默病的治疗仅限于治疗它的症状,而不是治疗它的基础病因。为了改善症状而批准的药剂包括,例如,N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(例如,美金刚),乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如,多奈哌齐,利凡斯的明,加兰他敏,他克林)。临床上还没有能有效逆转认知缺损改善治疗阿尔茨海默病的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏)治疗轻-中度AD患者有一定的疗效,但也只是暂时缓解症状,无法进一步阻止神经细胞的衰减,且伴随有严重不良反应。联合应用脑血流和脑代谢改善剂如奥拉西坦(oxiracetam)在提高记忆力方面具备一定疗效,但是更多时候是作为益智剂存在。因此,急需开发新的能够改善或治疗阿尔茨海默病的药物。而围绕Aβ的靶点的药物开发,一直被认为是一条新的很有希望的途径。Aβ肽是由被称为淀粉样前体蛋白(“APP”)的跨膜蛋白的解朊裂解产生的短肽。APP断裂产生Aβ肽:在Aβ的N端附近位置通过β-分泌酶活性断裂,在Aβ的C端附近位置通过γ-分泌酶活性断裂(APP还可通过α-分泌酶活性断裂,产生分泌的、非淀粉样片段,被称为可溶性APPα)。β位点APP断裂酶(BetasiteAPPCleavingEnzyme,“BACE-1”)是通过β-分泌酶活性而负责产生Aβ的主要天冬氨酰蛋白酶。研究已经表明,通过抑制BACE-1从而可以抑制Aβ的产生。在AD中,通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Aβ肽可以形成三元结构,其聚集形成淀粉样原纤维。另外,Aβ肽可以形成Aβ寡聚物(又称为“Aβ聚集物”或“Abeta寡聚物”)。Aβ寡聚物是由2-12个Aβ肽(其结构上不同于Aβ原纤维)组成的小的多聚体结构。淀粉样原纤维可以在对记忆和认知能力重要的脑区域以致密形式沉积在神经元外,被称为神经炎斑、衰老斑或扩散斑。当在细胞培养物中或在大鼠的脑中注射时,Aβ寡聚物是细胞毒素。这种Aβ噬斑形成和沉积,和/或Aβ寡聚物形成,和作为结果发生的神经元死亡和认知损害,是AD病理生理学的一些标志。AD病理生理学的其他标志还包括:由异常磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结和神经炎症。有证据表明,Aβ、Aβ斑块、Aβ原纤维、Aβ团聚体和/或Aβ寡聚物在AD病理生理学中起到成因作用(Ohno,etal.NeurobiologyofDisease,2007,No.26,134-145)。已知,APP和早衰蛋白(presenilins)1/2(PS1/2)中的基因突变可导致家族性AD,并且认为家族性AD的病因是Aβ的42-氨基酸形式的产生增加。已经证明,Aβ在培养物和体内可毒害神经。例如,当注射到老灵长类动物的脑中时,纤维状Aβ导致注射部位周围的神经元死亡。而且还报道了Aβ在AD的病因中的作用的其他直接和间接证据。BACE-1已经成为治疗阿尔茨海默病的治疗靶向。例如,McConlogue小组已经说明,BACE-1酶活性的部分降低和Aβ水平的伴随降低可显著地抑制Aβ激励的AD类病变,使得β-分泌酶成为在AD中用于治疗干预的靶向(McConlogue,etal.J.Bio.Chem.,Sep.2007,Vol.282,No.36)。Luo小组已经报道,缺乏BACE-1的小鼠仍具有正常表型,并且消除β-淀粉样蛋白形成(Luo,etal.NatureNeuroscience,March2001,Vol.4,No.3)。Roberds小组已经确定,β分泌酶活性的抑制或丧失不会造成极度的表型缺陷,同时导致Aβ的伴随性降低(Roberds,etal.HumanMol.Genetics,2001,Vol.10,No.12,1317-1324)。Ohno小组已经报道,在5XFAD小鼠中,BACE-1的遗传缺失可消除Aβ形成、阻碍淀粉样蛋白沉积、防止在大脑皮层和下脚(在5XFAD小鼠中显现最严重淀粉样变性的脑区域)中发现的神经元丧失,并且在5XFAD小鼠中可挽救记忆缺陷。该小组还报道,Aβ最终对AD中的神经元死亡负有责任,并且推断BACE-1抑制可作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)或式(I’)所示的化合物,或者式(I)或式(I’)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,

【技术特征摘要】
1.一种化合物,其为式(I)或式(I’)所示的化合物,或者式(I)或式(I’)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,其中:X为CRx或N;Y为S、O或NH;Z为CH或N;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(C1-C6烷基)、-C(=O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基;R1g为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基;R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基;R4为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基;R5为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基;R6和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基;和R8为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-CH3、-C(=O)-OCH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲硫基、乙硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羟甲基、2-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基。4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1g为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基;R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(=O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或羟基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员:钟文和金传飞许腾飞
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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