N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

技术编号:19768344 阅读:37 留言:0更新日期:2018-12-15 05:57
本发明专利技术属于医药领域,涉及一种N‑(3‑氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。本发明专利技术还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物;

【技术实现步骤摘要】
N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域,涉及一种N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。本专利技术还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
技术介绍
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为:高尿酸血症,急、慢性关节炎,关节畸形,慢性间质性肾炎和肾结等,严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。据统计,痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变,我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势,给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。痛风的发病机制为:当体内尿酸生成增多或排泄减少时,可导致体内尿酸水平升高,当超过其溶解限度时,尿酸会沉积于关节和软组织,引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段,催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸,因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成,在高尿酸血症和痛风的治疗中,黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol),非布司他(Febuxostat)和托吡司他(Topiroxostat),种类十分有限且有一定的毒副作用,因此,研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。在前期研究中,申请人发现了一系列的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物化合物作为XO抑制剂(CN201611206701.6;EurJMedChem,2017,141:362-372.)。然而该系列化合物由于氰基未能与Asn768残基结合,故活性虽然优于别嘌醇,但是比托吡司他低了一个数量级。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类新化合物,所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本专利技术的另一目的在于提供所述N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类新化合物的制备方法。本专利技术是由如下技术方案实现的:一种N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物;其中:各R1独立为2-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基、苄基、取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基;各R2独立为H或1-5个碳的烷基;各X独立为CH或N;和各Y独立为O或NH。所述的N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:所述通式Ⅰ的化合物为下述任意一种:N-(4-乙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA01);N-(4-正丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA02);N-(4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA03);N-(4-正丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA04);N-(4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA05);N-(4-仲丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA06);N-(4-正戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA07);N-(4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA08);N-(4-仲戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA09);N-(4-正庚氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA10);N-(4-正辛氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA11);N-(4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA12);N-[4-(4-氯)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA13);N-[4-(4-氰基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA14);N-(4-甲氧乙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA15);N-(4-烯丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA16);N-(4-环戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA17);N-[4-(4-甲氧基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA18);N-(4-正己氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA19);N-(4-环己氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA20);N-[4-(2-氰基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA21);N-[4-(3-氰基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA22);N-[4-(2-甲氧基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA23);N-[4-(3-甲氧基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA24);N-[4-(2-甲基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA25);N-[4-(3-甲基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA26);N-[4-(4-甲基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA27);一种药用组合物,包含上述任何一项所述的化合物,其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述的化合物的制备方法,具体步骤为:(1)以2-氨基-4-硝基苯酚为起始原料,经氮唑环合、还原,制得重要中间体4-氨基-2-(1H-氮唑-1-基)苯酚;(2)4-氨基-2-(1H-氮唑-1-基)苯酚经异烟酰氯酰化,再经水解、烃化,得通式Ⅰ所述化合物;上述任何一种化合物、水合物或溶剂化物或药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。与现有技术相比,本专利技术具有如下具有效果:本专利技术所提供的通式Ⅰ的化合物通过引入氮唑基团,构建了与Asn768残基的相互作用,与申请人已经公开的现有技术(CN201611206701.6;EurJMedChem,2017,141:362-372.)相比,分子结构创新性更强,活性大幅提升。且本专利技术所提供的通式Ⅰ的化合物,制备方法简单可行,收率较高,易于大规模生产。具体实施方式本专利技术涉及一种N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物;其中:各R1独立为2-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基、苄基、取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基;各R2独立为H或1-5个碳的烷基;各X独立为CH或N;和各Y独立为O或NH。通式Ⅰ所示化合物还可以与淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁、甘油等药学上可接受的辅料制成组合物制剂。下面通过实施实例进一步说明该化合物的制备方法:实施实例14-硝基-2-(1H-四唑-1-基)苯酚的制备于500mL反应瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(10.0g,64.88mmol),冰乙酸(100mL)和原甲酸三乙酯(20.7g,129.67mmol),搅拌下缓慢加入叠氮化钠(8.4g,129.67mmol),80℃下反应过夜。反应完毕后冷却,倒入冰水中,抽滤,滤饼用大量水洗,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.N‑(3‑氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物

【技术特征摘要】
1.N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物其中:各R1独立为2-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基、苄基、取代苄基;取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基、烷氨基苄基;各R2独立为H或1-5个碳的烷基;各X独立为CH或N;和各Y独立为O或NH。2.权利要求1所述的N-(3-氮唑基苯基)异烟酰胺类化合物,其特征在于:所述通式Ⅰ的化合物为下述任意一种:N-(4-乙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA01);N-(4-正丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA02);N-(4-异丙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA03);N-(4-正丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA04);N-(4-异丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA05);N-(4-仲丁氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA06);N-(4-正戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA07);N-(4-异戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA08);N-(4-仲戊氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA09);N-(4-正庚氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA10);N-(4-正辛氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA11);N-(4-苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA12);N-[4-(4-氯)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA13);N-[4-(4-氰基)苄氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基]异烟酰胺(ZYA14);N-(4-甲氧乙氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺(ZYA1...

【专利技术属性】
技术研发人员:孟繁浩张廷剑张毅李松晔
申请(专利权)人:中国医科大学
类型:发明
国别省市:辽宁,21

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