一种氰基咔唑类衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氰基咔唑类衍生物的合成方法，以吲哚炔酮类化合物和α‑氰基酮类化合物为原料，“一锅法”合成如式(I)所示的氰基咔唑类衍生物。所述合成方法具体为，第一步通过促进剂实现α‑氰基酮的C‑Cσ‑键活化；第二步在催化剂催化作用下选择性发生C‑H和/或C‑C键活化。本发明专利技术制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。本发明专利技术还提供了式(I)氰基咔唑类衍生物在药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种氰基咔唑类衍生物及其合成方法
本专利技术属于有机化合物及合成的
，涉及一种氰基咔唑类衍生物及其合成方法。
技术介绍
氰基咔唑类衍生物是一类重要的有机化合物，是许多天然产物和药物中主要结构单元，而且大多具有较强的生物活性。可用于有机合成中间体，在药物合成方面具有重大价值。咔唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物，具有特殊的刚性稠环结构。咔唑类化合物结构具有以下特点:易于形成相对稳定的正离子；分子内具有较大的共轭体系及强的分子内电子转移；普遍具有较高的热稳定性和光化学稳定性；容易进行结构修饰引入多种官能团；咔唑化合物自身是煤焦油产品之一，原料易得。咔唑这种特殊结构使其作为一种重要的合成中间体，被广泛用于有机合成领域。咔唑类化合物广泛存在于天然产物中，多数该类化合物具有显著的生物活性，在医药领域具有重要的作用，可用于蛋白激酶和拓扑异构酶抑制剂、肥胖症治疗、抗炎、抗病毒及抗肿瘤药物等研究。因此，对咔唑化合物的合成研究吸引了人们广泛地关注。目前，已有许多有关咔唑合成方法的报道。例如：文献(1)Kong,W.；Fu,C.；Ma,S.Chem.Commun.2009,4572-4574；(2)Yuan,Z.-G.；Wang,Q.；Zheng,A.；Zhang,K.；Lu,L-Q.；Tang,Z.；Xiao,W.-J.Chem.Commun.2016,52,5128-5131。但现有技术亦存有不足之处，例如反应原料不易获得、催化剂价格昂贵以及官能团兼容性较窄等。因此，仍需要发展更加经济、简便和反应条件温和的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种促进剂促进下发生C-C键断裂反应，和催化剂催化下选择性发生C-H和/或C-C键活化反应的串联反应，本专利技术制备方法具有原料简单易得、普适性好、后处理简便、收率良好、对环境友好等优点。本专利技术还提出了一种式(I)所示的氰基咔唑类衍生物的制备方法，以吲哚炔酮和α-氰基酮类化合物为原料，在催化剂、促进剂和氧化剂作用下，合成得到如式(I)所示的氰基咔唑类衍生物。本专利技术提出了一种氰基咔唑类衍生物，其结构如式(I)所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自芳基，烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或烷基；R2为芳基、氢、卤素、烷基或烷氧基；R3为芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或烷基。优选地，R1为吸电子或给电子取代基，选自苯基，C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或C1-C10烷基；R2为苯基、氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或C1-C10烷基。进一步优选地，R1为苯基、对甲氧基苯基；R2为甲基、氯、溴；R3为对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基。本专利技术提出了一种式(I)所示的氰基咔唑类衍生物的制备方法，第一步，在溶剂中，以吲哚炔酮类化合物和α-氰基酮类化合物为原料，在促进剂作用下发生C-Cσ-键活化得到断键反应中间体；第二步，加入氧化剂和催化剂，选择性发生C-H和/或C-C键活化，合成得到如式(I)所示的氰基咔唑类衍生物：其反应过程如反应式(II)所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或烷基；R2为芳基、氢、卤素、烷基或烷氧基；R3为芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或烷基。优选地，R1为吸电子或给电子取代基，选自苯基，C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或C1-C10烷基；R2为苯基、氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或C1-C10烷基。进一步优选地，R1为苯基、对甲氧基苯基；R2为甲基、氯、溴；R3为对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基。本专利技术中，所述吲哚炔酮类化合物包括苯环上连有吸电子基的炔酮、苯环上连有供电子基的炔酮；所述α-氰基酮类化合物包括苯环上带有吸电子基的氰基酮类化合物、苯环上连有供电子基的氰基酮类化合物以及烷基取代的α-氰基酮类化合物。本专利技术中，所述促进剂为碱，选自DBACO、K2CO3、Cs2CO3等中的一种或多种；优选地，所述促进剂为Cs2CO3。本专利技术中，所述催化剂为铜催化剂、铁催化剂等中的一种或多种，选自FeBr2、FeCl3、CuBr2等中的一种或多种；优选地，为FeBr2。本专利技术中，所述氧化剂为过氧化物，选自K2S2O8、(NH4)2S2O8、TBHP等中的一种或多种；优选地，为(NH4)2S2O8。本专利技术中，所述吲哚炔酮类化合物：α-氰基酮类化合物：促进剂：催化剂：氧化剂的摩尔比为1.0：1.1：(1.5-3.0)：(0.03-0.1)：(2.0-4.0)；优选地，所述吲哚炔酮类化合物：α-氰基酮类化合物：促进剂：催化剂：氧化剂的摩尔比为1.0：1.1：1.5：0.05：3.0；1.0：1.1：2.0：0.05：3.0；1.0：1.1：3.0：0.05：3.0；1.0：1.1：2.0：0.03：3.0；1.0：1.1：2.0：0.1：3.0；1.0：1.1：2.0：0.05：2.0；1.0：1.1：2.0：0.05：4.0；进一步优选地，所述吲哚炔酮类化合物：α-氰基酮类化合物：促进剂：催化剂：氧化剂的摩尔比为1.0：1.1：2.0：0.05：3.0。本专利技术中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。本专利技术中，所述第一步中反应的温度为80℃-100℃；优选地，为100℃。本专利技术中，所述第一步中反应的时间为2.5小时；优选地，为100℃反应2.5小时。本专利技术中，所述第二步中反应的温度为40-80℃；优选地，为40℃，60℃，80℃；进一步优选地，为60℃。本专利技术中，所述第二步中，所述反应的时间为3小时；优选地，为60℃反应3小时。本专利技术中，所述制备方法的收率为25-77％。本专利技术中，所述反应优选在氮气下进行。在一个优选地实施方案中，本专利技术合成方法如下反应式所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或烷基；R2为芳基、氢、卤素、烷基或烷氧基；R3为芳基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或烷基。优选地，R1为吸电子或给电子取代基，选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或C1-C10烷基；R2为苯基、氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或C1-C10烷基。进一步优选地，R1为苯基、对甲氧基苯基；R2为甲基、氯、溴；R3为对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基。在一个具体实施方案中，本专利技术制备方法中，以Cs2CO3为促进剂，FeBr2为催化剂，如以下反应式(II-2)所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氰基咔唑类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.氰基咔唑类衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或C1-C10烷基；R2为苯基、氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3为苯基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或C1-C10烷基。2.一种式所示的(I)氰基咔唑类衍生物的合成方法，其特征在于，以吲哚炔酮类化合物和α-氰基酮类化合物为原料，在催化剂、促进剂和氧化剂的作用下，合成得到如式(I)所示的氰基咔唑类衍生物，其反应过程如式(II)所示：其中，R1为吸电子或给电子取代基，选自C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、氰基取代的芳基或C1-C10烷基；R2为芳基、氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3为芳基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基或C1-C10烷基。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤为：第一步，在溶剂中，以吲哚炔酮类化合物和α-氰基酮类化合物为原料，在促进剂作用下发生C-Cσ-键活化得到断键...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艳忠，杨亚婕，袁洋，王孟丹，宋博，郑重，徐穆榕，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31